SISTEMA BIOQUÍMICO

A descrição do processo bioquímico utilizado no desenvolvimento do modelo de RO é similar à abordagem de Lemaire et al. (2004). Esse modelo descreve a BMU utilizando três equações diferenciais para simulação da evolução temporal de três tipos celulares: osteoblastos responsivos ሺܴሻ, osteoblastos ativos ሺܤሻ e osteoclastos ሺܥሻ. Uma quarta equação descreve a evolução temporal do volume ósseo ሺݒ_௕ሻ, conforme sugerido por Pivonka et al. (2008).

O modelo bioquímico utiliza o eixo RANK-RANKL-OPG para controle das populações celulares. O RANKL, expresso pelos osteoblastos ሺܤሻ e células estaminais, liga com o seu receptor, RANK, na superfície dos osteoclastos ሺܥሻ e seus percursores e, assim, influencia a diferenciação e ativação dos osteoclastos ሺܥሻ. O OPG é produzido e liberado pelos osteoblastos ሺܤሻ e regula negativamente a ação do RANKL. Ou seja, o OPG protege o tecido ósseo de níveis excessivos de reabsorção óssea através da vinculação com o RANKL e diminui a interação entre RANKL e

RANK. Outras considerações do modelo de Lemaire et al. (2004) são as utilizações dos hormônios reguladores TGF-β e PTH. O TGF-β é liberado pelos osteoclastos ሺܥሻ na reabsorção óssea e influencia a apoptose dessa célula (PIVONKA et al., 2008; LEMAIRE et al., 2004). Além disso, atua ativamente na proliferação osteoblástica e inibe a apoptose dos osteoblastos ሺܤሻ. Já o  possui efeitos catabólicos e anabólicos. Esse hormônio estimula e inibe as produções de RANKL e OPG, respectivamente. O PTH é o principal hormônio regulador do nível cálcio no tecido e da RO (LEMAIRE et al., 2004).

A seguinte descrição matemática dos processos relacionados com o comportamente da BMU segue os trabalhos de Pivonka et al. (2008) e Lemaire et al. (2004). As equações descrevem a evolução temporal dos osteoblastos responsivos ሺܴሻ, osteoblastos ativos ሺܤሻ, osteoclastos ativos ሺܥሻ e do volume ósseo ሺݒ௕ሻ. O seguinte sistema de equações diferenciais é utilizado para a caracterização da BMU:

ܴ݀ ݀ݐ ൌ  ܦோߨ்ீிିఉെ  ܦ஻ ߨ_{்ீிିఉ}ܴǡ (20) ݀ܤ ݀ݐ ൌ  ܦ_஻ ߨ_{்ீிିఉ}ܴ െ  ݇௕ܤǡ (21) ݀ܥ ݀ݐ ൌ  ܦ஼ߨோ஺ே௄௅െ  ܦ஺ߨ்ீிିఉܥǡ (22) e ݀ݒ௕ ݀ݐ ൌ  ݒሶ௙െ ݒሶ௥ ൌ  ݇௙௢௥௠ܤ െ  ݇௥௘௖ܥǤ (23) Nestas equações, ߨ_{்ீிିఉ} e ߨ_{ோ஺ே௄௅} são as funções que descrevem a influência do TGF-β e RANKL na RO, respectivamente. ܦ_ோ é a taxa de diferenciação de osteoblastos progenitores em osteoblastos responsivos ሺܴሻǡ ܦ_஻ é a taxa de diferenciação de osteoblastos responsivos ሺܴሻ em osteoblastos ativos ሺܤሻǡ ݇஻ é a taxa de apoptose de ܤ, ܦ_஼ é a taxa de diferenciação de osteoclastos precursores em osteoclastos ativos ሺܥሻ e ܦ_஺ é a taxa de apoptose de ܥ causadas pela influência de TGF-β. Por fim, ݒሶ_௙ e ݒሶ_௥são as taxas de formação e reabsorção de volume ósseo, sendo determinados a partir das concentrações de ܤ e ܥ e das taxas constantes de formação e reabsorção ݇_௙௢௥௠ e ݇_௥௘௖ǡ respectivamente. A taxa constante ݇_௙௢௥௠±determinada para cada ponto de integração do domínio analisado, sendo igual ao quociente da divisão entre osteoclastos e osteoblastos (ܥ ܤΤ ).

Observa-se a ação dual do TGF-β na atividade da BMU, promovendo a diferenciação de ܴ e inibindo a diferenciação de ܴ em ܤ e a promoção da apoptose osteoclástica. Conforme realizado por Lemaire et al. (2004), considera-se a liberação de TGF-β sistêmica e sua concentração é proporcional à população de osteoclastos ativos ሺܥሻǤ Com isso, a função que descreve  െ Ⱦ é dada na forma

ߨ_{்ீிିఉ} ൌ ߙ்ீிିఉܥ ൅ ܥ ଴

ߙ_{்ீிିఉ}ܥ ൅ ܥௌǤ (24)

Na Eq. (24), ߙ_{்ீிିఉ} é a relação entre os valores inicial e atual do volume ósseo ൫ݒ_௕బΤݒ_௕൯. Aqui, ao contrário de Lemaire et al. (2004), o  െ Ⱦ depende do valor atual do volume ósseo ݒ_௕, enquanto que na formulação original, ߙ_{்ீிିఉ} se mantem igual a 1 ao longo de todo o processo. Também na Eq. (24), ܥௌ_{é uma constante associada} à população dos osteoclastos, ܥ଴ _{é uma função dependente das constantes ܥ}ௌ _{e ݂}

଴, sendo que esta última variável é definida como uma proporção fixa. A determinação de ܥ଴_{é dada pelo produto das duas constantes (ܥ}ௌ _{e ݂}

଴).

O RANKL é um ligante presente na superfície celular osteoblástica e se liga com os seus receptores RANK e OPG. A vinculação de RANKL com o RANK favorece a atividade celular dos osteoclastos, enquanto que a de vinculação do RANKL com o OPG controla a reabsorção óssea (PIVONKA et al., 2008; LEMAIRE et al., 2004; KOMAROVA et al., 2003). A função que descreve a interação RANK/RANKL, ߨ_{ோ஺ே௄௅}, é definida como ߨ_{ோ஺ே௄௅} ൌ ݇ଷ ݇ସ ܭ_௅௉ߨ௉்ுܤ ͳ ൅݇ଷ ݇ସܭ ൅ ݇_ଵ ݇ଶߨை௉ீ Ǥ (25)

Na Eq. (25), ݇_ଵ e ݇_ଷ são taxas de vinculação entre OPG-RANKL e RANK-RANKL, respectivamente. Já ݇_ଶ e ݇_ସ são as respectivas taxas de desvinculação entre OPG- RANKL e RANK-RANKL. ܭ_௅௉ _{é o valor mínimo de RANKL associado à superfície de ܤ} por unidade de célula, ܭ é a concentração de RANK que é considerada sistêmica e mantida constante ao longo de todo o processo (LEMAIRE et al., 2004). A função que descreve OPG,ߨ_ை௉ீ , é dada na forma

ߨை௉ீ ൌ ܭ_ை௉ܴ ݇଴ߨ௉்ு

Ǥ (26)

com ܭ_ை௉_{sendo a taxa mínima de produção, por unidade de célula, de OPG realizado} por ܴ e ݇_଴ a taxa de remoção de OPG.

Finalmente, ߨ_௉்ு é a função associada al PTH. Observa-se a influência do PTH na determinação das concentrações de RANKL e OPG (Eqs. (25) e (26)). A interação do PTH com o seu receptor é expressa na superfície dos osteoclastos. A vinculação fornece um ambiente que estimula a produção de RANKL e reduz a concentração de OPG (LEMAIRE et al., 2004). A ação do PTH pode ser expressa por

ߨ_௉்ு ൌ ܵ௉Τ݇௣

ܵ_௉Τ݇_௣൅ ݇_଺Τ݇_ହǡ (27)

onde ܵ௉ e ݇௉são as taxas sistêmicas de síntese e eliminação de PTH, respectivamente. Já ݇_ହe ݇_଺ representam as taxas de vinculação e desvinculação, respectivamente. A TABELA 1 apresenta os valores das constantes apresentadas para o modelo bioquímico utilizado.

TABELA 1 – PARÂMETROS DO MODELO BIOQUÍMICO.

Parâmetro Descrição Unidade Valor

ܥ௦ _{Constante associada à atividade dos osteoclastos ݌ܯ 5xͳͲ}ିଷ ܦ஺ Taxa de apoptose osteoclástica causada por TGF – β ݀݅ܽିଵ 0,7

݀஻ Taxa de diferenciação de ܴ ݀݅ܽିଵ 0,70

ܦ஼ Taxa de diferenciação de osteoclastos precursores ݌ܯ݀݅ܽିଵ 2,1݁ିଷ ܦோ Taxa de diferenciação de osteoblastos precursores ݌ܯ݀݅ܽିଵ 7݁ିସ

݂଴ Proporção fixa - 0,05

ܭ Concentração constante de RANK ݌ܯ 10

݇ଵ Taxa de vinculação entre OPG-RANKL ݌ܯିଵ݀݅ܽିଵ ͳͲିଶ

݇ଶ Taxa de desvinculação OPG-RANKL ݀݅݀ିଵ 10

݇ଷ Taxa de vinculação RANK-RANKL ݌ܯିଵ݀݅ܽିଵ 5,8xͳͲିସ ݇ସ Taxa de desvinculação RANK-RANKL ݀݅ܽିଵ 1,7xͳͲିଶ ݇ହ Taxa de vinculação de PTH com seu receptor ݌ܯିଵ݀݅ܽିଵ 0,02

݇_଺ Taxa de desvinculação de PTH ݀݅ܽିଵ ₃

݇஻ Taxa de eliminação de osteoblastos ativos ݀݅ܽିଵ 0,189 ܭ_௅௉ _{Número máximo de RANKL na superfície da célula ݌ܯ ݌ܯܿ±݈ݑ݈ܽݏΤ 3xͳͲ}ିସ

݇_଴ Taxa de eliminação de OPG ݀݀݅ܽିଵ _0,35

ܭ_ை௉ _{Taxa de produção mínima de OPG por célula ݌ܯ݀݅ܽ}ିଵ_{Τ݌ܯܿ±݈ݑ݈ܽݏ 1,7xͳͲ}ହ

݇_௣ Taxa de eliminação de PTH ݀݅ܽିଵ ₈₆

ݎ_௅ Taxa de produção e eliminação de RANKL ݌ܯ݀݅ܽିଵ ₁₀₃

ܵ_௣ Taxa de síntese de PTH ݌ܯ݀݅ܽିଵ ₂₅₀

FONTE: Adaptado de Lemaire et al. (2004) LEGENDA: pM - picoMol

É importante ressaltar que, com exceção da Eq. (24), associada ao TGF-β, as demais equações são similares às discutidas no estudo de Lemaire et al. (2004).