A interação da BK com os receptores B2 promove, entre outras respostas, a liberação de óxido nítrico (NO), de ativador do plasminogênio tecidual (tPA) e de prostaciclinas (PGI2), o que resulta em importante vasodilatação. (PESQUERO e BADER, 1998; SHARMA, 2006; CARVALHO e FILHO, 2007).
Este efeito da BK tem demonstrado envolvimento com o metabolismo da glicose, uma vez que, em decorrência da vasodilatação ocorre melhora do fluxo sanguíneo capilar, aumentando o transporte e a distribuição de glicose e insulina para os músculos e tecido adiposo (PESQUERO e BADER, 1998; TAGUCHI et al.,
2000; CARVALHO e FILHO, 2007). De fato, as propriedades hipoglicemiantes da BK têm sido estudadas desde a década de 30 (GIBAS et al., 2004) e estudos mostram que a mesma pode estimular a secreção de insulina, potencializar a ação deste hormônio ou, ainda, exercer seu efeito de maneira direta, por vias não insulino- dependentes (MIYATA et al., 1998; TAGUCHI et al., 2000; GIBAS et al., 2004; MONTANARI et al., 2005).
Logo, a BK se apresenta como candidata para explicar, ao menos em parte, o efeito benéfico do exercício em aumentar a captação de glicose, de maneira
dependente e/ou independente da insulina e, de fato, vários estudos demonstram que a contração muscular estimula a liberação de BK (KISHI et al., 1998; BLAIS JR et al., 1999; TAGUCHI et al., 2000; DUMKE et al., 2002).
A BK atua sobre a via de sinalização da insulina, estimulando a fosforilação do seu receptor (IR) e do substrato 1 deste receptor (IRS-1), inibindo as fosfatases que desfosforilam a unidade beta do IR e o IRS-1 ou aumentando a translocação do GLUT-4, resultando, de maneira geral, no aumento da sensibilidade à insulina (TAGUCHI et al., 2000; GIBAS et al., 2004; MONTANARI et al., 2005; CARVALHO e FILHO, 2007). Curiosamente, o estudo de Kishi et al. (1998) mostrou que a BK não aumentou a fosforilação do IR ou IRS-1 em miotubos L6, embora tenha aumentado a translocação do GLUT-4 estimulada pela insulina. Além de exercer efeito adicional sobre a ação da insulina, nesse estudo a BK também desencadeou diretamente a translocação do GLUT-4 e o aumento na captação de glicose, de maneira independente da insulina ou de outras substâncias envolvidas na via de sinalização da mesma, como PI3K e a proteína quinase C (PKC). Todavia, esta estimulação direta foi dependente de certa concentração de Ca2+ e do número de receptores B2 presentes na superfície celular, e a glicose captada pela via da BK foi utilizada principalmente como combustível para a contração muscular e não para a glicogênese ou lipogênese, reforçando o potencial papel da BK durante o exercício.
Embora o GLUT-4 seja o principal transportador de glicose no músculo esquelético, o aumento da translocação de GLUT-1, em resposta ao exercício, pode contribuir para uma maior captação de glicose e esta translocação também é estimulada pela BK (KISHI et al., 1998). Dumke et al. (2002) encontraram em estudos in vitro que a captação de glicose estimulada pela contração muscular em
plasma com calicreína foi reduzida após a adição de inibidores da mesma, corroborando o papel do SCC na captação de glicose. Os efeitos da calicreína e da BK sobre a captação de glicose estimulada pelo exercício, principalmente os exercidos por vias independentes da insulina, são relevantes para indivíduos com DM2, que têm problemas na via de sinalização e conseqüentemente na ação deste hormônio.
Neste contexto, o estudo de MONTANARI et al. (2005) mostrou que a
inserção do gene da calicreína humana em ratos com DM induzido por streptozotocina (DM-STZ) melhorou os parâmetros fisiológicosassociados à doença, promoveu redução significativa da glicemia, colesterolemia e trigliceridemia, além de
maior translocação de GLUT-4 para a membrana celular e melhora da função cardíaca. Com relação à BK, porém, existe evidência de que a mesma é liberada no músculo esquelético ativo de indivíduos saudáveis, mas que isso não ocorre em indivíduos com DM2 (WICKLMAYR et al.,1989). Tais controvérsias podem estar associadas ao controle glicêmico dos indivíduos com DM2.
TAGUCHI et al. (2000) mostraram que o exercício físico é capaz de aumentar a concentração plasmática de BK em ratos saudáveis e naqueles com DM-STZ moderado, mas não nos animais com DM-STZ severo. O mesmo estudo apresentou resultados semelhantes para humanos, entre os quais apenas indivíduos saudáveis ou com DM2 bem controlado (HbA1c < 8.0%) tiveram aumento de BK estimulado pelo exercício, embora a magnitude desta resposta tenha sido menor, significativa, nos indivíduos com DM2. Já indivíduos com controle glicêmico ruim (HbA1c > 8,0%) não apresentaram aumento da BK em resposta ao exercício. Estes fatos reforçam a importância de um controle glicêmico satisfatório em indivíduos com DM2, uma vez que, além de seus efeitos hipoglicemiantes, a BK está envolvida em mecanismos de proteção cardiovascular, inclusive aqueles associados ao condicionamento físico (CAMPBELL, 2000; SHARMA, 2006).
Em modelos animais, o DM-STZ está associado a uma redução da concentração cardíaca de calicreína ativa (MONTANARI et al., 2005) e uma resposta similar em humanos se relaciona à alta incidência de doenças cardiovasculares em indivíduos com DM2, uma vez que evidências demonstram o papel das alterações do SCC na patogênese das doenças cardiovasculares (CARRETERO, 2005; SHARMA, 2005).
Por outro lado, Velarde (2002) aponta para um aumento da concentração de calicreína renal e urinária em indivíduos com DM2, que pode levar à uma up- regulação do SCC e aumentar a concentração de BK. Apesar dos efeitos benéficos da BK, como o estímulo à translocação de GLUT-1 e GLUT-4 nos miócitos e à secreção de insulina pelo pâncreas, é importante ressaltar que as cininas também têm propriedades pró-inflamatórias, com efeitos negativos. Entre estes efeitos, está o aumento excessivo na permeabilidade vascular, que leva à formação de angioedema, e o aumento da expressão de fatores de crescimento, como o TGF-α, da concentração de Ca2+, de MAPK e de PKC, que estão associados à aterosclerose e à diminuição da função endotelial. Estas respostas parecem ser exacerbadas em meios com concentração de glicose acima de 25mM, um valor equivalente à
glicemia de indivíduos com DM2 (KISHI et al., 1998; CHRISTOPHER et al., 2001; VELARDE, 2002).
Assim, fica evidente a existência de controvérsias, o que torna relevante a realização de estudos verificadores da resposta do SCC ao exercício físico realizado
por indivíduos com DM2 e a sua relação com as respostas glicêmicas e
insulinêmicas destes. Além disso, como a intensidade do exercício físico tem importantes efeitos sobre a glicemia e a insulinemia (WINDER et al., 1985; SIMÕES et al., 1998, 1999, 2003), a mesma pode influenciar as respostas das proteínas plasmáticas do SCC (TAGUCHI et al., 2000) e, portanto, merece ser investigada.
4.10 Parâmetros de avaliação funcional e prescrição de intensidades de