A reação do organismo ao estresse ativa um repertório complexo de respostas adaptativas fisiológicas e patológicas. Se excessivas ou prolongadas podem afetar o desenvolvimento da personalidade e o comportamento, além de
consequências adversas sobre funções de crescimento e desenvolvimento, metabolismo, circulação, reprodução e resposta imune/inflamatória.223,224,225 A
desregulada resposta adaptativa ao estresse torna os indivíduos vulneráveis a distúrbios endócrinos, psiquiátricos, cardiovasculares, neoplásicos ou imunológicos. 223
A resposta de adaptação ao estresse ocorre por meio de dois componentes do sistema nervoso central: os a) centrais e os b) periféricos.223,224,225 Os componentes a)
centrais do sistema de estresse, localizado no hipotálamo e no tronco encefálico incluem: 1) neurônios parvocelulares de CRH; 2) neurônios de arginina vasopressina do núcleo paraventricular e do hipotálamo; 3) os neurônios de corticotrofina dos núcleos paragigantocelular e parabranquial da medula e do lócus ceruleus e; 4) outros grupos de células noradrenérgicas na medula. Os componentes b) periféricos incluem: 1) estruturas periféricas do eixo HPA; 2) sistema simpático-adrenomedular compensatório eferente; e 3) elementos do sistema parassimpático.224
O hipotálamo é considerado o centro coordenador do sistema endócrino. Os núcleos paraventriculares do hipotálamo recebem o estímulo de alerta da amígdala, estrutura do sistema límbico, em resposta aos eventos estressores. O hipotálamo tem como funções a consolidação de sinais derivados de entradas corticais superiores, atividade autonômica, reconhecimento de pistas ambientais como luz e temperatura, além de feedback endócrino periférico. Tais características desta essencial estrutura fornecem sinais precisos para a glândula pituitária liberar
hormônios que influenciam a maioria do sistema endócrino, incluindo a glândula adrenal,226 formando o eixo HPA. Essas três estruturas primárias do eixo, núcleo
paraventricular do hipotálamo, glândula pituitária anterior e glândula adrenal compõem o sistema neuroendócrino permitindo respostas adequadas aos eventos estressantes.
O núcleo paraventricular do hipotálamo ativa um grupo especial de células que sintetiza e secreta o CRH na vasculatura portal da pituitária. O CRH estimula a glândula pituitária anterior na síntese e liberação ACTH na corrente sanguínea, atingindo o córtex adrenal para iniciar a síntese dos glicocorticoides.227
O CRH é o principal regulador do eixo HPA e estimulador da secreção do ACTH na pituitária anterior.224 Diferentes estressores, além de fatores como a
angiotensina II, várias citocinas e lipídios mediadores de inflamação são secretados e atuam no eixo HPA, potencializando sua atividade.224
A hiperativação do CRH desempenha papel fundamental na fisiopatologia dos distúrbios afetivos. Pacientes com depressão apresentam rupturas na continuidade do sono, diminuição da fase de sono NREM e desinibição na fase de sono REM identificados durante o exame de EEG do sono.228,229,230
Pacientes com insônia primária apresentam níveis de cortisol noturno mais elevado, reduzindo menos em períodos esperados para redução dos seus níveis.231
São encontrados, também, aumento de ACTH e cortisol ao longo de 24 horas,230,232
e gestantes235 diabéticas com apneia, no entanto, podem apresentar níveis de
cortisol atenuados ao despertarem pela manhã.
Vários componentes da regulação neuroquímica do sono, tanto para despertar como induzi-lo, influenciam a atividade do eixo HPA.236 Tais substâncias
químicas com variações dentro de 24 horas, também, tem estabelecido efeito no sistema cardiovascular como: vasopressina arginina, peptídeo intestinal vasoativo, melatonina, somatotropina, insulina, esteroides, serotonina, CRH, ACTH, hormônio liberador de tirotrofina (TSH), opioides endógenos e prostaglandina E2.237 Esses efetores neuroendócrinos do ritmo circadiano podem interferir na
estrutura temporal da pressão arterial.138 O ACTH é o estímulo principal para
secreção noturna de cortisol em homens. No entanto, a secreção de ACTH e cortisol podem estar dissociados.230,238,239 Ambos têm perfis secretórios de 24 horas similares,
apresentando picos de concentração no início da manhã antes do começo das atividades diurnas e durante as horas iniciais de sono noturno.237,240
O córtex adrenal é o principal alvo do ACTH, regulando a secreção adrenal dos glicocorticoides na zona fasciculada, dos andrógenos na zona reticular e da aldosterona na zona glomerulosa.224 Glicocorticoides regulam a atividade basal do
eixo HPA e o término da resposta ao estresse. Esses hormônios agem nos centros extra hipotalâmicos, no hipotálamo e na glândula pituitária.224 O feedback negativo
dos glicocorticoides na secreção de CRH e ACTH limita a duração da exposição tecidual aos glicocorticoides, reduzindo os efeitos catabólicos, lipogênicos, anti-
reprodutivos e imunossupressores desses hormônios.224 Os glicocorticoides têm
papel regulatório amplo na resposta ao estresse, tanto em funções periféricas como imunidade e metabolismo, quanto no sistema nervoso central.241
Os glicocorticoides são imediatamente liberados após sua síntese nas células corticais adrenais.242 Os principais glicocorticoides são o cortisol em humanos e a
corticosterona em ratos. Ambos esteroides se ligam aos receptores mineralocorticoides e glicocorticoides com diferentes afinidades para promover resposta adequada aos estímulos estressores.243 Eles também realizam feedback
negativo do eixo HPA, atuando em diferentes regiões cerebrais e, restabelecendo o estado homeostático basal.
O estresse é considerado um estado de desarmonia ou de homeostasia ameaçada, evocando respostas adaptativas quando a ameaça à homeostase ultrapassa determinado limiar.225 No sistema nervoso central existem sistemas de
receptores responsivos a baixas concentrações de glicocorticoides: receptor de glicocorticoides do tipo I e II ou receptor de mineralocorticoides. O clássico receptor de glicocorticoides tipo II responde às concentrações basais dos glicocorticoides, às suas concentrações alteradas em decorrência do estresse, além de mediar o feedback negativo da secreção de CRH e ACTH.224
As respostas adaptativas ao estresse têm efeitos nas futuras respostas do eixo HPA. 242,244 A desregulação nessas respostas, cuidadosamente, orquestradas pode
obesidade e distúrbios cardiometabólicos.242,245,246,247,248 A especificidade dos
hormônios mediadores de ACTH como o CRH, arginina-vasopressina, oxitocina e catecolaminas atuantes no eixo HPA variam dependendo do tipo de estressor. Os estressores podem ser hipoglicemia, hipotensão, hemorragia, queimadura, entre outros fatores.249,250 Por exemplo, durante o estresse provocado pela inflamação
crônica ocorrem mudanças a partir do CRH no eixo HPA direcionadas pela arginina-vasopressina. 250,251 A ativação crônica do eixo HPA pode levar a diversos
distúrbios devido à secreção aumentada ou prolongada do CRH ou de glicocorticoides.224 Estados associados à atividade alterada do eixo HPA são
apresentados na Tabela 5.224
Tabela 5- Estados associados à atividade alterada do eixo hipotálamo-pituitária- adrenal.
AUMENTADA DIMINUÍDA
Estresse crônico Insuficiência adrenal
Depressão melancólica Depressão Sazonal/Atípica
Anorexia nervosa Síndrome da fadiga crônica
Má-nutrição Fibromialgia
Distúrbio obsessivo-compulsivo Hipotireoidismo
Distúrbio do Pânico Abstinência à nicotina
Exercício excessivo Descontinuação de glicocorticoides
Alcoolismo crônico ativo Após curar síndrome de Cushing
Abstinência de álcool e narcóticos Síndrome da tensão pré-menstrual
Diabetes mellitus Período pós-parto
Obesidade central Após estresse crônico
Abuso sexual infantil Artrite Reumatoide
Distúrbio de apego da infância Menopausa
Doença gastrointestinal funcional
Gestação (último trimestre)
Adaptação e Tradução: Charmandari E et al. Rev Physiol, 2005.224
Os antagonistas do CRH são úteis em estados de hiperatividade crônica do sistema de estresse, como depressão melancólica e ansiedade crônica. Os agonistas do CRH são úteis na hipoatividade crônica desse sistema, como depressão atípica, depressão pós-parto, síndrome de fibromialgia e fadiga crônica.224
A interpretação dos testes dinâmicos do eixo HPA podem alterar, significativamente, conforme variações na concentração de globulinas de ligação de corticosteroides. 252 Variações nas suas concentrações, no entanto, permanecem
desconhecidas na população em geral.252 A globulina de ligação de corticosteroides
pode estar reduzida na inflamação, doença hepática e síndrome nefrótica, bem como aumentada na gravidez e após administração de estrogênio exógeno.253 O
cortisol salivar pode contribuir na identificação de anormalidades comprovadas ou suspeitas em globulina de ligação de corticosteroides, embora sua aplicação no diagnóstico de insuficiência adrenal é menos estabelecida.252,254
A afinidade de ligação e a concentração da globulina de ligação de corticosteroides são muito variáveis. Sua medida em resposta ao total de cortisol sérico pode aumentar erros em classificação na prática clínica.252 O cortisol sérico é
ligado a 80% da globulina de ligação de corticosteroides, entre 10 e 15% ligado à albumina e 5% circula na forma livre, bioativa.252 Hipóteses de que o cortisol salivar
pode ser medida mais precisa do eixo HPA em comparação ao cortisol total sérico permanecem investigadas.
No ano 2018252 foi realizado estudo em indivíduos saudáveis entre 18 e 63
anos com suspeitas de variações na concentração de globulina de ligação ou afinidade de ligação aos corticosteroides comparados aos sujeitos com suspeita de alterações no eixo HPA e nos níveis de cortisol por insuficiência adrenal e pituitária. Os resultados estabeleceram valores de referência para níveis de cortisol sérico e salivar em resposta ao estímulo por adrenocorticotrofina de 250 microgramas(μg) intravenosa.252
As conclusões foram, no entanto, que a medição do cortisol salivar durante ainda está em processo de avaliação, não existindo evidências suficientes para recomendar a substituição completa das medidas de cortisol séricas pela medida salivar.252 Sugestões foram fornecidas para realização de estudos adicionais em
grupos de pacientes com deficiência de globulina de ligação de corticosteroides.252
A atividade do eixo HPA pode ser acessada por meio de dois testes padronizados. O teste de supressão do eixo pela administração sistêmica do glicocorticoide sintético dexametasona e o teste de estimulação do eixo pela administração intravenosa do CRH. No teste de supressão por dexametasona ocorre a supressão das concentrações plasmáticas de ACTH e cortisol através do feedback negativo no nível da glândula pituitária. No teste de estimulação por CRH ocorre a elevação de concentrações plasmáticas de ACTH e cortisol, estimulando os receptores tipo I de fator liberador de corticotrofina na pituitária anterior sem atingir o sistema nervoso central.
O teste por dexametasona/CRH de supressão/estimulação da atividade do eixo HPA é considerado a medida mais sensível geralmente.262 A secreção anormal
de glicocorticoides ocorre em muitas doenças relacionadas ao envelhecimento como depressão, déficits cognitivos e DA.24,255 A compreensão e modificação dessa
anormalidade podem prevenir e tratar tais doenças.24,256
Eixo HPA e o Envelhecimento
O eixo HPA pode ser alterado por diversos fatores como mudanças nos níveis de citocinas, múltiplos estressores psicológicos, demência, depressão, padrões do sono alterados, apneia, obesidade, perda de peso e uso de álcool entre outros.24 Durante estresse agudo prolongado, mudanças na relação pituitária-
adrenal decorrentes de pequenas mudanças nos níveis de ACTH ocorrem concomitante ao aumento acentuado na sensibilidade das adrenais.257
Os resultados são contrastantes sobre os efeitos da idade nos hormônios associados ao eixo HPA.230 Parece existir um modesto efeito do envelhecimento nos
níveis médios de cortisol de 24 horas.258 O envelhecimento em homens saudáveis foi
associado a uma elevação do nadir do cortisol noturno, enquanto que os valores máximos de cortisol pela manhã não diferiram entre as faixas etárias. Os níveis de cortisol aumentaram após os 50 anos de idade, quando o sono é mais fragmentado e o sono REM diminui.230 Vários esteroides neuroativos exercem efeitos específicos
O ACTH, estimulante hipofisário de cortisol parece diminuir conforme o aumento da idade.372 Níveis de cortisol e ACTH apresentaram diferente correlação
comportamental em relação aos seus reguladores centrais e periféricos nos eixos hormonais reprodutivo e somatotrófico.372 Essa diferença comportamental entre
ACTH e cortisol, provavelmente explica nível de cortisol estável com o avançar da idade, apesar da diminuição da atividade esteroidogênica e do nível de ACTH no sangue.372
Estudo259 em homens saudáveis avaliou as variações diurnas de
concentrações plasmáticas de ACTH e de outros onze hormônios esteroides como progesterona, pregnenolona, desoxicorticosterona, 17-hidroxi-progesterona, 17- hidroxi-pregnenolona, deoxicortisol, 18-hidroxi-deoxicorticosterona, corticosterona, aldosterona, cortisol e 18-hidroxi-corticosterona. Seus níveis foram avaliados em a cada 30 minutos nos períodos da manhã e da noite e a cada duas horas no restante do dia. Variações circadianas e episódicas mais ou menos pronunciadas foram aparentes para níveis plasmáticos de todos os esteroides e de ACTH.259
Três diferentes categorias de esteroides tiveram suas concentrações plasmáticas relacionadas conforme seus perfis de variação diurna.259 A primeira
categoria composta por 17-hidroxi-pregnenolona, deoxicortisol, corticosterona, 18- hidroxi-deoxicorticosterona, desoxicorticosterona, cortisol e 18-hidroxi- corticosterona apresentou ritmo, parcialmente, sincronizado à atividade secretora
de ACTH pela pituitária. A segunda categoria composta por progesterona, pregnenolona e 17-hidroxiprogesterona exibiu perfil de variação regulado, predominantemente, pela atividade secretora testicular. Por fim, a terceira categoria com a aldosterona apresentou variação, conforme esperado, regulada pelo sistema renina-angiotensina.259
Hormônios liberadores de hormônio do crescimento promovem o sono enquanto os CRH aumentaram a vigilância e prejudicam o sono.230 Conforme o
envelhecimento, a responsividade do sono aos níveis de CRH parece aumentar. Essa observação foi identificada em homens jovens e de meia idade com dose única de CRH ovina após 10 minutos do início do sono.230,260 O EEG durante o sono
permaneceu inalterado nos homens mais jovens, enquanto nos participantes de meia-idade aumentou o período de vigília e diminuiu o sono de ondas lentas.230 O
envelhecimento é considerando agravante da obesidade e indutor de anormalidades do eixo HPA.261
Estudos anteriores261 sugeriam o envolvimento da atividade do eixo HPA na
obesidade, no entanto, nenhuma evidência consistente da alteração do eixo foi identificada associada à obesidade. Na tentativa de explicar tais resultados contraditórios foram investigados os níveis de cortisol periférico como indicadores da atividade HPA na obesidade durante o envelhecimento.261 Os resultados
demonstraram que obesidade ou o envelhecimento saudável não conduzem à maior atividade do eixo HPA e os níveis periféricos de cortisol parecem diminuir com o
envelhecimento.261 Nesse estudo, no entanto, não foram avaliados os efeitos
decorrentes das concentrações de globulina de ligação aos corticosteroides.
O eixo HPA é, também, regulado por estruturas do sistema límbico. A amígdala, aumentando sua atividade e o hipocampo suprimindo como mecanismo de realimentação negativa. Ambas estruturas estão alteradas na apneia, assim como o cortisol descrito previamente.184 O volume e a neurogênese do hipocampo têm
sido implicados na sensibilidade ao estresse e na resiliência em relação ao humor e aos transtornos de ansiedade.262
Inclusive as anormalidades na função do eixo HPA são um dos achados biológicos mais consistentes em diversos transtornos mentais como na depressão associada à apneia e, também à hipertensão.263 Inclusive, a hiperatividade do eixo
não tratada na apneia pode ser fator de risco para outras condições, além da depressão como insônia e síndrome metabólica.113
Os níveis elevados de corticosterona no cérebro derivados da atividade enzimática local têm sido associados ao declínio cognitivo relacionado à idade.264,265
A ocorrência de estresse na meia-idade se associada à função cognitiva reduzida, aumento da ansiedade e de comportamentos depressivos na idade avançada.266
Esses estudos porém não controlaram para o efeito da apneia, visto sua associação às manifestações de demência.267
Eixo HPA, Cognição e Transtornos Afetivos
A ativação do eixo HPA ocorre em diferentes situações de vida e laboratoriais abrangendo variedades de estímulos como reações emocionais levando a respostas adrenocorticais não-específicas envolvendo esteroides neuroativos.268,269
Mecanismos envolvidos na anormalidade do eixo HPA e sua contribuição para fenótipos comportamentais permanecem parcialmente entendidos.241
A relação entre hiper ou hipoativação do eixo HPA e o risco para o bem- estar mental é representada por curva em formato de U.241 Sua desregulação,
também, apresentou padrão específico em pacientes com primeiro episódio psicótico, semelhante aos distúrbios depressivos quando comparados aos controles. Ambas condições apresentaram padrão caracterizado pela hiperatividade do eixo, níveis mais elevados de cortisol basal e ao acordar pela manhã níveis mais atenuados, além de imagens de ressonância magnética indicativas de pituitária alargada, apoiando a hiperativação do eixo.241,270
A ativação crônica do eixo HPA pode contribuir para doenças como depressão, ansiedade crônica, hipertensão, obesidade visceral,271 déficits cognitivos
e DA, doenças relacionadas também ao envelhecimento.24 No envelhecimento há
declínio na secreção de pregnenolona e dehidroepiandrosterona (DHEA), além de pequena diminuição na aldosterona, apesar de parte da população idosa ter predisposição genética para desenvolver hiperaldosteronismo pelo aumento de ACTH.24
Hormônios mantém a homeostase do eixo HPA, porém sua disfunção é uma das vias plausíveis contribuintes para o envelhecimento biológico.24,272
Adicionalmente, os efeitos crônicos do estresse no eixo HPA tendem a mimetizar aqueles observados em indivíduos com depressão, induzindo elevados níveis de glicocorticoides ou padrões circadianos alterados, também alterando as respostas de feedback negativo.273,274 Glicocorticoides são mediadores críticos na resposta ao
estresse neuronal. Os mecanismos subjacentes aos seus efeitos nas células neuronais humanas, no entanto, permanecem pouco esclarecidos.
O estresse e a depressão parecem associados à atrofia e perda de células neuronais, e redução de volume das principais estruturas cerebrais. A exposição crônica ao estresse induz inflamação neuronal, degeneração neuronal e micro lesões cerebrais.275 A elevação crônica de corticosterona sérica é uma indicação da
hiperatividade do eixo HPA,276 podendo levar a comportamentos depressivos.277,278
Neuroesteroides e neurotrofinas como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) parecem envolvidos na depressão, além de possíveis efeitos antidepressivos.278 BDNF é altamente envolvido na regulação do eixo HPA.278 Os
principais neuroesteroides dehidroepiandrosterona, pregnenolona e seus ésteres de sulfato estimulam a atividade do eixo HPA, enquanto modulam níveis de BDNF no hipocampo, amígdala e hipotálamo.278 A dehidroepiandrosterona e a pregnenolona
sulfatadas e não sulfatadas e a alopregnanolona induzem a síntese do CRH e de vasopressina-arginina, aumentando no hipotálamo as concentrações plasmáticas de
ACTH e de corticosterona.278 Parte da hiperativação do eixo HPA e os efeitos
antidepressivos são provavelmente mediados pelos efeitos dos neuroesteroides no BDNF ao nível da amígdala principalmente.278
Administração de beta-amiloide em ratos279 demonstrou induzir hiper-
reatividade do eixo HPA e aumentar sintomas relacionados à depressão e à ansiedade.280,281,279 Transtornos afetivos como depressão e ansiedade estão
associados ao estresse e a variedades de demências, inclusive contribuindo para a progressão da DA.279,282,283,284,285 Transtornos afetivos em adultos com idade avançada
sem demência e indivíduos com DA apresentaram alterações significativas na função do eixo HPA. Sua hiperatividade ou hipoatividade é considerada marcador biológico mais importante na depressão e na ansiedade.286
Condições estressantes em ratos demonstrou agravar déficits cognitivos na DA pré-clínica, acelerando a patologia beta-amiloide e reduzindo o número de sinapses.287 O sistema de estresse mais importante, o eixo HPA é fisiologicamente
ativado frente às ameaças ambientais reais ou presumida,288 ativando o sistema de
estresse neuroendócrino280 e liberando esteroides que facilmente atravessam a
barreira hematoencefálica.289 Sua desregulação em pacientes com DA em estágio
inicial elevou os níveis de cortisol290,291 no plasma e no líquido cefalorraquidiano e
demonstrou associação a déficits cognitivos e distúrbios neuropsicológicos.290,292
Neurosteroides podem afetar as células nervosas através da alteração da excitabilidade neuronal, modulando a atividade de vários receptores de
neurotransmissores de ácido gama-aminobutírico (GABA) e de N-metil-D- Aspartato (NMDA), entre outros.17,293,294
Na disfunção do eixo HPA, os receptores centrais de corticosteroides têm capacidade atenuada para reduzir níveis de corticosteroides liberados espontaneamente ou em situações de estresse.295 A ativação do eixo HPA inibe a
resposta imune/inflamatória por meio dos glicocorticoides.224 A ativação
inadequada ou prolongada do eixo HPA em resposta aos estressores pode resultar em uma variedade de distúrbios endócrinos, metabólicos, autoimunes e psiquiátricos.224 O desenvolvimento e a gravidade desses distúrbios dependem de
fatores ambientais, genéticos e de desenvolvimento.224
Devido à compartimentalização de disciplinas que moldaram o cenário acadêmico da biologia e das ciências biomédicas no passado, os sistemas fisiológicos têm sido estudados de forma isolada.296 Por exemplo, o sistema
imunológico em consequência de sua ligação à patologia e microbiologia cresceu como disciplina independentemente da fisiologia. Muito tempo foi necessário para a aceitação de que o sistema imunológico não é autorregulado e que funciona em estreita associação ao sistema nervoso em diferentes níveis de organização e alcances.
A organização no nível do sistema nervoso central ocorre produção e uso local de fatores imunes e no nível do sistema imunológico ocorre produção e uso local de mediadores neuroendócrinos.296
As interações de curto alcance entre células imunes e terminações nervosas periféricas em órgãos imunológicos permitem recrutar elementos neuronais locais para o ajuste fino da resposta imune. Reciprocamente, as células imunológicas e os