O sistema renina-angiotensina (SRA) desempenha um papel vital na regulação dos processos fisiológicos do sistema cardiovascular. Inicialmente, o SRA foi descrito como um sistema circulante, porém, sabe-se que existe um SRA local presente em diferentes tecidos como: cérebro, rins, córtex da adrenal, coração e vasos sanguíneos (Dzau, 1989; Danser, 1996; Bader et al., 2001).
A angiotensina II é sintetizada a partir de um ciclo que começa através de um estímulo, onde as células justaglomerulares granulares das arteríolas aferentes renais vão sintetizar a pré-pró-renina que é um peptídeo não ativo que se transforma em pró-renina, que sob a ação de proteólise celular transforma-se em renina. Esta por sua vez, é liberada, age sobre o angiotensinogênio, convertendo-o em angiotensina I, um decapeptídeo, que sob a ação da enzima conversora de angiotensina (ECA) origina a angiotensina II, um octapeptídeo com potente ação vasoconstritora (Costerousse et al., 1992).
A ECA é uma metalopeptidase, consiste de dois domínios homólogos em cada porção terminal (domínio C- e N- terminal), onde contém sítios catalíticos que ligam o zinco (Sturrock et al., 2004). Os dois sítios de ligação com o zinco apresentam ação catalítica como demonstrado por Fuchs e colaboradores (2007; 2010) sendo a porção C- terminal o principal sítio de clivagem da angiotensina I. Pode ser encontrada no plasma, no endotélio vascular, no interstício e no interior das células, estando presente principalmente nos pulmões e na maioria dos órgãos tais como, coração, cérebro, rins, fígado, dentre outros (Hollenberg et al., 1998). A angiotensina II, pela ação da ECA2, pode ainda formar angiotensina 1-7 que tem propriedades vasodilatadoras (Ferreira & Santos, 2005; Lavoie & Sigmund, 2003).
A maioria dos efeitos fisiológicos conhecidos da angiotensina II são mediado pelo receptor de angiotensina tipo 1 (AT1), que são amplamente distribuídos em todos os órgãos, incluindo fígado, glândulas supra-renais, cérebro, pulmão, rim, coração e vasos. Mesmo que a maioria dos efeitos vasoativos da angiotensina II ocorra via AT1, os receptores AT2 mostram exercer ações anti-proliferativa e pró-apoptóticos em células do músculo liso vascular (VSMCs), principalmente por antagonizar os receptores AT1 (Griendling et al., 1996). Todos estes receptores estão acoplados a proteína G, inclusive os receptores para angiotensina 1-7, MAS.
A angiotensina II quando ligada ao receptor AT1, ativa via proteína G, que tem como mecanismo principal estimular a fosfolipase C, que por sua vez hidrolisa o PIP2 (fosfatidil inositol 4,5-bifosfato) formando IP3 (inositol 1,4,5-trifosfato) e DAG (diacilglicerol). O IP3 estimula a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático e aumenta o cálcio intracelular ([Ca2+]i). Já o DAG estimula a PKC que na membrana plasmática fosforila e ativa proteínas que interferem na função vascular promovendo contração do músculo liso vascular e crescimento celular (Khalil et al., 1995; Capponi, 1996). Ainda a PKC pode ativar o trocador Na+/H+, Na+/Ca+2 e a Na+K+- ATPase promovendo aumento de Na+ e Ca+2 intracelular culminando com constrição vascular (Touyz & Schiffrin, 2000).
Angiotensina II pode interagir com receptor e hidrolisar fosfatidilcolina em colina e ácido fosfatídico via ativação da fosfolipase D. O ácido fosfatídico é rapidamente convertido em DAG, levando a ativação sustentada da PKC e contração (Puja et al., 2007). Outro efeito da angiotensina II via receptor AT1 deve-se a ativação da fosfolipase A2 (PLA2), que leva a produção de ácido araquidônico (AA). Seus derivados estão envolvidos na modulação do tônus e da pressão arterial (Griendling
et al., 2000). Angiotensina II via lipooxigenase leva a formação de leucotrienos
relacionados à vasoconstrição, hipertensão e doenças inflamatórias. Os ácidos hidroxieicosatetraenoico, metabólito do AA são pro-hipertensivos, contribuindo com a vasoconstrição do músculo liso vascular por facilitar a entrada de Ca2+ na célula (Sarkis et al., 2004).
Além destes mecanismos descritos, existem outros que mostram alterações no músculo liso vascular e cardíaco através da ativação de receptores AT1, fosforilação da tirosina-quinase e ativação da PKC e das MAPKs (Mitogen-activaded protein kinase), influenciando o crescimento e o remodelamento (Garrido & Griendling,
2009; Beltrán et al., 2009; Griendling et al., 1996). Trabalhos também mostram que a angiotensina II aumenta a liberação de O2- por estimular a atividade da enzima NADPH oxidase, sendo este aumento maior em ratos hipertensos (Griendling et al., 1994; Cruzado et al., 2005).
Diferentemente, os receptores AT2, ainda não tem todos os mecanismo elucidados, mas sabe-se que realizam vasodilatação via liberação de NO (Horiuchi et al., 1999). Generalizando, pode-se dizer que o efeito da angiotensina II sobre os receptores AT2 determina relaxamento do músculo liso vascular, diferenciação e regeneração celular (Carey et al., 2001).
A angiotensina (1-7) tem seus efeitos opostos ao da angiotensina II, pois promove vasodilatação, melhora a função endotelial e tem benefício em nível cardíaco. Seus efeitos parecem ser mediados pela produção de prostanóides vasodilatadores, NO e EDHF (Ferreira & Santos, 2005).
Nas 2 últimas décadas, o conhecimento sobre o SRAA foi expandido, com a identificação de novos peptídeos de angiotensina e caracterização de outros receptores (Griendling et al., 1993). A angiotensina III, IV e a angiotensina-(1-12) foram recentemente descobertas como peptídeo de angiotensina bioativos, os quais estão envolvidos no aumento da pressão arterial. Da mesma maneira, novos receptores de angiotensina foram também recentemente caracterizados como os receptores tipo 3 (AT3), os quais ainda não foram completamente elucidados; receptores do tipo 4 (AT4), constituído por três subunidades (α, β, ᵧ) e não acoplado a proteína G e os receptores de renina e pro-renina (Stragier et al., 2004; Varagic et
al., 2008; Ichihara et al., 2008 ).
Vários estudos correlacionam o aumento da pressão arterial, animais expostos ao chumbo com alterações do sistema renina-angiotensina (Boscolo & Carminghani, 1988; Vaziri et al., 2001; Sharifi et al., 2004). Estes estudos demonstraram que a exposição ao chumbo aumenta a atividade plasmática da renina, por estimular a síntese ou a liberação da mesma pelas células justaglomerulares (Boscolo & Carmignani, 1988; Carmignani et al., 1999), bem como, estimula a produção de angiotensina I, altera a atividade plasmática da ECA (Campbell et al., 1985), fatores que culminam em maior produção de angiotensina II.
A angiotensina II é sem dúvida um dos mais importantes fatores vasoconstritores, produzidos pelas células endoteliais e realiza importante papel na regulação da pressão sangüínea, no remodelamento vascular, na regulação das funções renais e cardíacas (Timmermans et al., 1993).