Sistema Simpático, sua participação no avanço da Insuficiência Cardíaca

A IC se caracteriza pelo aumento da resistência vascular periférica, ou seja, da pós- carga, juntamente com redução do débito cardíaco e consequente maior consumo de energia pelo coração (GUIMARÃES et al., 2002). Alterações do estado contrátil decorrem da diminuição do volume minuto de sangue ejetado, exigindo aumento dos estímulos do Sistema Nervoso Simpático, sendo a hiperatividade deste sistema uma das primeiras observações na IC (PACKER, 1988; BRUM et al., 2002; WHELLAN et al., 2010)

A hiperatividade simpática causa efeitos tóxicos nos cardiomiócitos por afetar o balanço excitatório e inibitório sobre a adenilatociclase, prejudicando a reposta inotrópica, resultando em diminuição da contratibilidade, desbalanço eletrolítico com alterações das concentrações de cálcio intracelular, fazendo com que a musculatura cardíaca aumente o consumo de oxigênio pelo aumento do seu trabalho e gravidade das arritmias consequentes

(XIANG; KOBILKA, 2003). Neste contexto, a interação das catecolaminas aos receptores β-

adrenégicos promovem taquicardia e aumento da contratibilidade cardíaca, estando associados com à deteriorização da função cardíaca (WALLUKAT, 2002).

Quando Cohn et al. (1984) documentaram que portadores de IC com concentração plasmática de noradrenalina elevadas (>800ng/ml) tinham tempo de sobrevida diminuída, e que quanto maior a atividade desse sistema, maior a gravidade da doença, prestaram grande contribuição para o avanço do prognóstico (ROVEDA et al., 2003) pois estas respostas podem acelerar a falência de órgãos, principalmente nos estágios finais da IC (MØLLER et al., 2010).

Entre os mediadores vasoconstritores e os contrarreguladores dessa resposta “desadaptativa” temos: sistema renina-angiotensina (SRA); endotelina; apelina; oxido nítrico; bradicinina e adrenomedulina (NICKENIG, HARRISON, 2002).

A renina é uma protease que catalisa a hidrólise da proteína inativa (angiotensiogênico) em angiotensina I, que no nível dos pulmões é convertido pela enzima conversora de angiotensina para angiotensina II (Ang II), potente vasoconstritor (NICKENIG,

HARRISON, 2002). A Ang II se forma no coração e em outros locais, tendo atuação parácrina e autócrina e a literatura destaca seu envolvimento na apoptose e controle da proliferação e migração celular, na inflamação, na síntese e libertação de outros mediadores (endotelina-1) e da formação da matriz extracelular, principalmente por meio dos seus receptores AT-1 e o de ação oposta, que é o AT-2 (MATSUBARA, 1998; TOUYS, SCHIFFRIN, 2000).

Tem sido observada redução expressão da AT-1 a nível cardíaco e aumento da AT-2, o que embora isto esteja associado como efeito cardioprotetor, mas pode ser visto como prejudicial, pois implica na disfunção contráctil após a isquemia-reperfusão cardíaca, na progressão da fibrose intersticial, na hipertrofia e remodelagem ventriculares (MATSUBARA, 1998; CASTRO-CHAVES P, LEITE-MOREIRA, 2004).

A interação com outras vias perpetua o ciclo vicioso da síndrome, pois Ang II, em resposta hemodinâmica de defesa, estimula a secreção de aldosterona, vasopressina, catecolaminas, endotelina, quimase, a catepsina G e a carboxipeptidase que tem seu papel significativo na IC (KATZ, 2000 citado por SEIXAS-CAMBÃO; LEITE-MOREIRA, 2009).

Dentre os vasoconstritores destaca-se a endotelina 1, que é estimulada pela Ang II, sendo sua elevação, isolada ou em conjunto com a proteina quinase C, de grau relevante para o agravo da IC (TEERLINK, 2002).

A forte afinidade da endotelina 1 com receptores ETA presentes na musculatura lisa vascular também causam a vasoconstrição e estimulam a hipertrofia dos cardiomiócitos. Estudo com a endotelina 1 relatou propriedades cardiotóxicas e arritmogênicas, potentes indicadores de morte celular cardíaca (GALTIUS-JENSEN, 1996).

Outro peptídeo vasoativo, a apelina, também localizado no miocárdio, pulmão, no endotélio de pequenas artérias de vários órgãos e coronárias (CHEN et al., 2003), vincula-se à disfunção endotelial na IC (CHEN et al., 2003). A extensa distribuição da apelina, quando ativa, aumenta o inotropismo, reduz a pós-carga e causa vasodilatação periférica dependente do endotélio por meio da ação conjunta com o óxido nítrico (FALCÃO-PIRES; LEITE- MOREIRA, 2005).

O oxido nítrico (NO), potente vasodilatador, é produzido e liberado para todas as células cardíacas para cumprir múltiplos efeitos autócrinos ou parácrinos neste órgão. No coração são verificadas as isoformas constitutivas (cNOS, NOS3 ou eNOS) e a induzida por mediadores inflamatórios, patológica (iNOS ou NOS2), que produz grandes quantidades de NO que podem representar toxicidade (BRÁS-SILVA, LEITE-MOREIRA, 2004).

Tem sido destacado a participação efetiva do NO na fisiopatologia e evolução da IC, como consequência da redução da síntese de eNOS que causa a redução dos níveis de NO e gera degradação endotelial. Em altas concentrações o NO tem ações distintas como: redução da contratilidade, inibição dos efeitos inotrópico e cronotrópico, promoção da excreção renal de sódio e inibição da proliferação celular (HERMES et al., 1999; BRÁS-SILVA, LEITE- MOREIRA, 2004). Hermes et al. (1999) no entanto relataram benefícios do NO na contração e relaxamento cardíaco, relacionados a redução da hipertrofia e dilatação cardíaca.

Mas tem sido relatado que níveis elevados e iNOS e NO, com posterior ação com radicais livres de oxigênio, gera peroxinitritos que desencadeiam efeitos deletérios no miocárdio, ou seja, na lesão mitocondrial, desregulação do cálcio, do aumento da apoptose, disfunção contrátil e regulação simpática de paciente com IC (SHAH, MACCARTHY, 2000; PACHER, BECKMAN, LIAUDET, 2007).

Ainda foi relatado que, a síntese de NO pode ser estimulada pela bradicinina, o que esta associada às respostas inflamatórias na IC. Em virtude disso, a bradicinina que tem ações cardiovasculares, pode ser mediada pela NOSc, fosfolípase A2 e adenilciclase, com ações inibitórias do crescimento celular e, também, com respostas vasodilatadoras. Essa molécula pode ser degradada e inativada pela enzima conversora de angiotensina (ECA) (SEIXAS- CAMBÃO; LEITE-MOREIRA, 2009).

Outro vasodilatador que tem relação de aumento com a IC é a adrenomedulina, que pode codificar mensageiros extracelulares para estimular inflamação, hipóxia, estresse oxidativo e mecânico, como também ativar o SRA e SNS, sendo indicador de prognóstico da síndrome (NAGAYA et al., 2000; POUSSET et al., 2000). A adrenomedulina apresenta benefícios com a estimulação da produção de NO e inibição da apoptose. Constata-se que com a adrenomedulina ocorre dilatação das artérias coronárias e diminuição da pós-carga, o que aumenta o débito cardíaco em pessoas saudáveis e com IC (NAGAYA et al., 2000).

A família das prostaglandinas formadas por ciclo-oxigenases associadas à membrana presentes em vários locais oferecem ações neuro-humorais e também atuam de forma parácrina ou autócrina. A indução das ciclo-oxigenases tem papel ativo na resposta inflamatória (WU, 1998). Entre as vasodilatadoras, constam a prostaciclina e a prostaglandina E2, com papeis contrarreguladores na IC. Ações vasoconstritoras estão relacionadas com o tromboxano A2. As prostaglandinas medeiam o efeito vasodilatador da bradicinina (HUNT et al., 2005).