Sistemas de liberação de fármacos, com base em materiais poliméricos (descobertos por volta de 1960), têm sido utilizados para uso clínico, incluindo
reservatórios de liberação de esteroides para contraceptivos (Norplant® e
Progestasert®), dispositivo de liberação de pilocarpina para terapia do glaucoma
(Ocusert®), entre outros (LAWRENCE et al., 1997).
Um grande desafio para qualquer país, é tornar seus produtos mais competitivos. Entre as tecnologias com grande potencial nesse sentido encontram-se os sistemas de liberação de fármacos, que envolvem processos complexos que permitem incorporar, a um princípio ativo, novas propriedades funcionais e inteligentes, tornando o produto final mais eficaz (RÉ, 2000).
Sistemas de liberação de fármacos podem ser obtidos a partir da combinação de um polímero, natural ou sintético, com um ou mais fármacos. Esses sistemas podem apresentar uma liberação constante ou cíclica (por um período de tempo pré-determinado), ativada pelo ambiente ou outro fator externo (TORCHILIN, 2001; HUSMANN et al., 2002). Portanto, pode-se dizer que esses sistemas buscam manter a concentração do fármaco constante no nível sanguíneo, entre o máximo e o mínimo desejado da concentração terapêutica.
Os polímeros usados como biomateriais são comumente chamados de biopolímeros. Uma variedade grande desse tipo de material vem sendo usada em aplicações biomédicas graças as suas características físico-químicas e a sua versatilidade estrutural, que permitem adequá-los em termos de propriedades a cada aplicação específica. A possibilidade de alterar um ou outro grupamento químico pertencente à arquitetura macromolecular das cadeias pode viabilizar, por exemplo, o estabelecimento de interações específicas entre o polímero e o tecido hospedeiro. Dentre os polímeros mais usados, esses podem ter origem natural ou sintética e podem ser biodegradáveis ou estáveis quando expostos ao ambiente corpóreo (ORÉFICE et al., 2006).
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Um polímero ideal para o uso como biomaterial deve apresentar as seguintes características (adaptado de MOTTA, 2002):
Não provocar respostas tóxicas e/ou inflamatórias no tecido no qual foi implantado;
Ser metabolizado pelo organismo após ter cumprido sua proposta de recuperação, sem deixar traços;
Ser facilmente esterilizável.
Ter maior eficácia terapêutica, com liberação progressiva e sustentada do fármaco, a partir da degradação da matriz;
Ter direcionamento a alvos específicos, sem imobilização significativa das espécies bioativas;
Poder incorporar tanto substâncias hidrofílicas quanto hidrofóbicas; Apresentar melhor aceitação do tratamento pelo paciente.
Além dessas características, como critérios na seleção de um polímero para uso como biomaterial, outros dois fatores são importantes: as propriedades mecânicas e o tempo de degradação em função das necessidades da aplicação (MIDDLETON e TRIPTON, 2000).
Entre as mais diversas áreas de aplicação, a indústria farmacêutica tem experimentado um grande avanço no desenvolvimento de sistemas de administração de fármacos. Entre as principais, em relação à administração convencional (administração oral), destacam-se a possibilidade do agente ativo estar disponível especificamente para o sítio de ação, taxas de liberação e duração adequadas para produzir o efeito desejado, diminuição do número de doses diárias, diminuição de efeitos colaterais e proteção do fármaco de eventual degradação nos fluidos biológicos (CERCENÁ, 2008).
Em geral, os sistemas de liberação de fármacos procuram ter um perfil de liberação que minimize os efeitos tóxicos, promovendo o efeito terapêutico desse por meio do alcance de quantidades adequadas e permanência no sítio de ação desejado. Os perfis farmacocinéticos associados com a administração convencional (A) e a de sistemas de liberação modificada (B) são comparados na Figura 5. Na situação A, após a ingestão ou injeção de formas de dosagem
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padrão, com a administração do fármaco várias vezes ao dia, o nível de concentração de fármaco no sangue aumenta, vai até um máximo e então decai quando o fármaco é excretado e/ou metabolizado, requerendo novamente a administração de outra dose (DASH e CUDWORTH, 1998; LANGER, 1990). Já que tais fármacos têm uma faixa terapêutica acima da qual é tóxico e abaixo da qual é ineficaz, as oscilações dos níveis de concentração do fármaco podem causar períodos alternantes de toxicidade e ineficiência, respectivamente (LANGER, 1990). Por essa razão, o desenvolvimento de dispositivos de liberação que podem manter um nível desejado de concentração do fármaco no plasma, por certo período de tempo, sem alcançar o nível tóxico ou ir aquém do nível efetivo mínimo, é de grande interesse (situação B) (ANSEL et al., 2005). Dependendo da formulação e da aplicação, esse tempo pode ser de 24 horas,
como, por exemplo, para a Procardia XL®, ou de 1 mês, no caso do Lupron
Depot®, ou ainda de 5 anos, no caso do Norplant® (PEPPAS, 2014).
Figura 5- Representação esquemática do perfil da curva farmacocinética para: (A) terapia convencional e (B) liberação modificada (adaptado de SOUSA, 2009).
Além dessa vantagem, esses sistemas podem: direcionar a liberação do fármaco a um ponto específico do organismo, evitando reações paralelas; proteger o agente ativo de condições severas do organismo, como as existentes no trato gastrointestinal e sob a ação de enzimas; e permitir a diminuição da quantidade de medicamento ingerida pelo paciente, uma vez que haverá uma redução no tempo de tratamento. Isso ocorre porque a concentração do fármaco permanece constante dentro da faixa terapêutica, melhorando a eficácia do
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tratamento e propiciando um maior conforto ao paciente (LANGER e PEPPAS, 2003).
Alguns dos polímeros mais utilizados comercialmente em sistemas de liberação de fármaco são: poli(2-hidroxi-etil-metacrilato) (PHEMA), poli(N- vinilpirrolidona) (PVP), poli(metacrilato de metila) (PMMA), poli(acrilamida) (PA), poli(lactídeo) (PLA), poli(glicolídeo) (PGA), poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), polianidridos, entre outros (RATNER e HOFFMAN, 1996).
Além da clara vantagem terapêutica dos produtos de liberação modificada, existem também razões financeiras convincentes para desenvolver tais dispositivos. Devido à regulamentação cada vez mais rigorosa do FDA, o alto custo para introduzir uma nova droga e não é incomum que o desenvolvimento requeira mais que 10 anos de pesquisa. Então, essa é uma das razões para as indústrias farmacêuticas tentarem maximizar seu retorno financeiro para cada fármaco pesquisado, tendo em vista uma extensão na vida útil da patente do fármaco. Um meio de fazer isto é desenvolver uma formulação patenteada de liberação modificada. Entretanto, a viabilidade comercial de tal estratégia é baseada na demonstração de que a formulação de liberação seja de fato superior à tradicional e, o mais importante, que o custo da formulação de liberação modificada seja baixo o suficiente para garantir uma razoável penetração no mercado (RATNER e HOFFMAN, 1996).
Na Tabela 4 são listados alguns sistemas de liberação modificada (lipossomas, nanocápsulas, nanoesferas, microcápsulas, microesferas, patches e bioadesivos) que podem ser administrados pelas três vias principais de administração (oral, transdérmica e intravenosa) (COSTA, 2003).
Nas últimas três décadas, materiais como as poliamidas, os poliuretanos e as poliacrilamidas têm sido utilizados na obtenção desses dispositivos (JAIN, 2000). Além desses, os poliésteres alifáticos PLA, PGA e, especialmente, o copolímero PLGA, têm despertado um enorme interesse para esse tipo de aplicação, devido as suas características de biocompatibilidade e biodegradabilidade (JALIL e NIXON, 1990).
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Tabela 4- Tipos de sistemas de liberação controlada (COSTA, 2003).
Sistemas de liberação
modificada/sustentada Descrição
Lipossomas Vesículas formadas por camadas lipídicas com um núcleo aquoso (KALLINTERI et al., 2002).
Nanocápsulas
Apresentam uma fina camada polimérica com uma cavidade interna oca ou oleosa de 1 a 1000nm (SOPPIMATH et
al., 2001; HANS e LOWMAN, 2002).
Nanoesferas Partículas esféricas constituídas por uma rede polimérica de 1 a 1.000nm (POHLMANN, 2002).
Microcápsulas Carreadores polimérica do tipo reservatório de 1 a com fina camada 1.000μm (SINGH et al., 2001).
Microesferas Matriz polimérica densa onde o fármaco encontra-se distribuído de 1 a 1.000μm (BERKLAND et al., 2001).
Patches ou bioadesivos
Dispositivos poliméricos não biodegradáveis de administração contínua do fármaco, atravessando as barreiras da pele até o sistema circulatório (QVIST et al., 2002).
Nos sistemas poliméricos para liberação de fármacos, construídos de PLGA, podem-se observar, basicamente, três etapas de liberação (LEE et al., 2010):
1. Burst: ocorre liberação elevada do fármaco a partir da superfície do
implante por um curto período;
2. Difusão e quebra das cadeias: ocorre liberação do fármaco por
difusão, que é controlada pela solubilidade inerente do fármaco no meio de incubação. Ocorre a quebra aleatória do polímero por clivagem hidrolítica, o que aumenta a porosidade e a área de superfície para a difusão do fármaco;
3. Biodegradação e perda de massa: nessa etapa a liberação do
fármaco é associada com a biodegradação da matriz polimérica, à perda de massa do implante e a um burst final em alguns sistemas de liberação.
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