Hoje no mundo, vários países produzem e vêm buscando novos meios biotecnológicos de produção para a L-asparaginase direcionada ao tratamento de LLA. Entretanto, nenhuma indústria no Brasil, atualmente, possui o registro e certificado de Boas Práticas de Fabricação para a produção desse medicamento (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2017). Além disso, em 2013, o fabricante que exportava para o Brasil a L- Asparaginase dispensada pelo Sistema Único de Saúde, do Ministério da Saúde, (SUS- MS), cessou a produção dessa enzima e, consequentemente, o fornecimento para o país (CARMINO, 2012).
Até o ano de 2011, o governo federal fornecia para os hospitais a L-asparaginase Elspar, fabricada então pela Merck Sharp & Dohme ®, através do laboratório Bagó, que detinha o registro sanitário no Brasil para este medicamento. Porém o registro foi perdido em 2011, o que trouxe preocupação às entidades médicas como Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular (ABHH) e Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica (SOBOPE) (CARMINO, 2012).
O laboratório fornecedor, Bagó, solicitou novamente o registro do Elspar na Anvisa no final de 2012, porém só havia medicamento o suficiente para abastecer 6 meses. No ano de 2013, a SOBOPE alerta sobre a falta do medicamento em hospitais em vários países do mundo, alertando ao Ministério da Saúde sobre o caráter agravante e emergencial, solicitando a importação e distribuição de L-asparaginase da empresa alemã Medac ® ou a
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PEG-asparaginase da norte americana Sigma Tau ®, nos hospitais da rede privada e pública (SOBOPE, 2013).
O ministério da Saúde então, diante da emergência, aprova a autorização de importação da Aginasa, da Medac ®. Então o laboratório Bagó, iniciou a importação, através de licença especial em março de 2013 e o envio a hospitais desde 2013, porém em nota, o laboratório informa ao Ministério da Saúde, que o abastecimento estaria previsto, somente, até 2014 (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2014).
Em outubro de 2014 o Ministério da saúde realiza a aquisição centralizada da Aginasa por via da Bagó, para abastecimento até janeiro de 2017. Para que a partir daí, se desse início ao abastecimento, que se iniciou em 2015. Entretanto a ANVISA indeferiu o registro do medicamento (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2014; 2015).
Visando o adiantamento para o desabastecimento em 2017, o MS inicia novo processo de compra, por dispensa de licitação com cotação internacional, e em 2017 o Ministério da Saúde realizou a compra de Leuginase da empresa chinesa Beijing/Xetley, a concorrente de menor preço. Esta fornecedora possuía especificações estabelecidas na farmacopeia de país de origem, registro do medicamento e certificado de boas práticas de fabricação. Diante esse processo de aquisição, em janeiro de 2017 o Ministério da Saúde importou a Leuginase, garantindo o estoque do medicamento até junho deste ano (MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2017).
No entanto, o registro desse medicamento se mostra essencial para continuidade do tratamento eficaz da LLA no pais. Para o registro do medicamento biológico na ANVISA pré-requisitos de Qualidade, Estabilidade e Processo de Fabricação devem ser preenchidos e cumpridos conforme as necessidades regulatórias do órgão sanitário.
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3 CONCLUSÃO
A L-Asparaginase é uma enzima, utilizada como medicamento que possui papel essencial no tratamento de doenças tais como leucemia linfóide aguda, melanosarcoma e reticulosarcoma. No caso da LLA a incidência da doença é maior em crianças, que correspondem a 80% dos casos. Segundo registros do (INCA) LLA causou 5.789 óbitos em crianças de 0 a 14 anos no ano de 2000 a 2014, e com maior frequência no sexo masculino.
A taxa de sobrevivência chega a quase 90% para grupos com um bom prognóstico. Resultado obtido devido ao avanço tecnológico e em estudos para desenvolvimento de novas terapias e diagnóstico individualizado, podendo assim adaptar a terapia individualmente, com base na farmacogenômica individual e maiores cuidados e suporte dado ao paciente leucêmico.
A L-asparaginase está presente nos protocolos estabelecidos pelas associações médicas de tratamento. Seu mecanismo de ação se baseia na diminuição da disponibilidade do aminoácido L-Asn, impedindo a síntese proteica pela célula tumoral que, diferentemente da célula saudável, não é capaz de sintetizar o aminoácido, fazendo com que seja específica para esse tipo de célula, evitando então, os efeitos adversos dos outros quimioterápicos utilizados para o tratamento de LLA.
Os efeitos adversos do tratamento com L-asparaginase, são: pancreatite, hipercoagubilidade, disfunção do fígado, reações alérgicas e choque anafilático e neurotoxicidade. A neurotoxicidade pode estar relacionada com a atividade de Glutaminase, aumentando o nível de glutamato no organismo. Os outros efeitos citados são
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causados pela depleção e a baixa quantidade de L-Asn circulante no sistema e no caso da hipersensibilidade e choque anafilático, ocorre devido a reação imune dos anticorpos anti- asparaginase, que podem ser diminuídos quando provenientes de seres eucariotos, como fungos. Com essa intenção de melhorar o tratamento e reduzir os efeitos colaterais, vem sendo realizadas várias pesquisas que buscam uma produção ideal de L-asparaginase. Nesse sentido, os resultados desses estudos devem ser levados em consideração, de modo a otimizar o fármaco produzido, através de um organismo produtor que gere uma proteína com alto grau de pureza e menos efeitos adversos.
A Peguilação tem grande relevância e deve ser considerada. A asparaginase Peguilada (PEG-asparaginase) tem a vantagem de durar mais tempo no organismo, aumentando o tempo de ação do fármaco. A enzima é geralmente produzida através da E. coli, através da fermentação submersa. Entretanto estudos revelam que é possível se obter um bom rendimento utilizando a fermentação em meio sólido, ou utilizando outros microrganismos, sem gerar mais custos de produção.
Hoje no Brasil, a L-asparaginase é importada, tendo em vistas que nenhuma indústria farmacêutica aqui instalada possui o registro e certificado de produção para comercialização. No cenário atual, o país já enfrentou desabastecimento desse fármaco, o que resultou na preocupação dos pacientes e dos profissionais que tratam das doenças que utilizam dessa enzima em suas diretrizes e protocolos de tratamento. Desta forma é de grande interesse a produção nacional deste biofármaco.
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