Sobrevida global

Trinta e três pacientes (26,4%) encontravam-se vivos no dia 31/07/2007. Com um seguimento mediano de 10 anos, a sobrevida global estimada através do método de Kaplan-Meier foi de 22,9% em 10 anos (Fig. 9). Noventa e dois pacientes evoluíram com óbito, sendo a recidiva a causa do óbito em 45 pacientes e complicações associadas ao transplante a causa dos outros 47 casos.

As seguintes variáveis associaram-se à redução da sobrevida global na análise univariada: leucemia em estágio avançado no momento do transplante (p<0,001) e incompatibilidade ABO maior (p=0,03). A sobrevida em dez anos de acordo com asituação clínica no momento do transplante foi: 56,3% para pacientes em primeira remissão; 38% para os pacientes em segunda remissão e 3,7% para o restante (refratários, recidivados ou além da segunda remissão) (Fig. 10).

Figura 9: Sobrevida global em 10 anos

Figura 10: Sobrevida global em 10 anos de acordo com a situação clínica do paciente no momento do transplante

Também na análise multivariada, a situação da leucemia no momento do transplante (HR: 1,91; IC95%: 1,41-2,57; p<0,001) e a presença de incompatibilidade ABO maior (HR: 1,77; IC95%: 1,05-3,01; p=0,03) associaram-se a um maior risco de morte após o transplante. (Tabela 19)

Tabela 18 - Variáveis incluídas em análise multivariada

Desfechos Variáveis

Recuperação de neutrófilos Receptor masculino com doador feminino, BuCy, enxerto, mediana do número de células infundidas

Recuperação de plaquetas Idade do receptor ≤ 18 anos, sorologia para CMV do receptor positiva, tipo de leucemia, BuCy

DECH aguda graus I-IV Idade do receptor ≤18 anos, idade do doador ≤ 18

anos, sexo do doador, receptor masculino com doador feminino, BuCy, enxerto

DECH aguda graus II-IV Sorologia do receptor para CMV positiva, BuCy, enxerto, imunossupressão

DECH aguda graus III-IV Idade do receptor ≤ 18 anos, situação clínica da leucemia ao TMO, BuCy, imunossupressão,

DECH crônica Idade do doador ≤ 18 anos, sexo do doador, incompatibilidade ABO maior, situação da leucemia ao transplante, enxerto, imunossupressão

Recidiva Idade do receptor ≤ 18 anos, sexo do receptor, idade do doador ≤ 18 anos, incompatibilidade ABO maior, situação da leucemia ao transplante, tipo de leucemia, imunossupressão, enxerto, mediana do número de células infundidas

Mortalidade relacionada ao transplante Idade do receptor ≤ 18 anos, sorologia para CMV

do receptor positiva, idade do doador ≤ 18 anos, tipo de leucemia, BuCy, enxerto, imunossupressão

Sobrevida livre de eventos Incompatibilidade ABO maior, situação clínica da leucemia ao TMO, BuCy

Sobrevida global Idade do receptor ≤ 18 anos, incompatibilidade ABO maior, situação clínica da leucemia ao TMO, BuCy

Foram incluídas na análise variáveis com p≤0,20

BuCy- esquema de condicionamento utilizando bussulfan e ciclofosfamida, CMV-

Tabela 19 - Análise multivariada – desfechos e respectivas variáveis com significância estatística Desfechos e variáveis Hazard Ratio Intervalo de Confiança (95%) Valor p

Recuperação de neutrófilos BuCy CTP 0,64 4,28 0,41-0,99 1,95-9,42 0,05 <0,001

agDECH graus I-IV

CTP 3,83 1,11-13,25 0,03

agDECH graus II-IV

BuCy 0,52 0,28-0,98 0,04

Mortalidade relacionada ao transplante

Idade do receptor TMO > 18 anos

5,13 1,34-19,60 0,02

Recidiva

Sexo masculino do receptor Situação da leucemia ao transplante 2,01 3,15 1,02-3,94 1,84-5,40 0,04 <0,001

Sobrevida livre de eventos

Situação da leucemia ao transplante 1,77 1,33-2,34 <0,001 Sobrevida global Situação da leucemia ao transplante

Incompatibilidade ABO maior

1,91 1,77 1,41-2,57 1,05-3,01 <0,001 0,03 agDECH- doença do enxerto contra o hospedeiro aguda; BuCy- esquema de condicionamento utilizando bussulfan associado a ciclofosfamida ; CTP- células-tronco periféricas

6.Discussão

As leucemias agudas estão entre as principais neoplasias hematológicas, destacando-se mais pela alta mortalidade do que pela sua prevalência. Um dos grandes desafios no seu tratamento é evitar a recidiva da doença. Com esse objetivo, pacientes com leucemias agudas têm sido encaminhados cada vez mais para transplante alogênico, sendo hoje a principal indicação para sua realização. [125, 174] O Hospital das Clínicas da UFMG é um centro de referência no tratamento das leucemias agudas no estado de Minas Gerais, e é o único hospital do estado que realiza transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas pelo Sistema Único de Saúde.

Existem poucos estudos brasileiros relatando a evolução dos pacientes com leucemia aguda submetidos a TACTH. A grande maioria dos dados disponíveis na literatura atualmente provém de países desenvolvidos. Pode-se supor que os resultados em nosso meio sejam piores, em virtude das condições sócio-econômicas desfavoráveis de uma grande parte da nossa população e da menor disponibilidade de recursos para investimento nessa área em relação aos países desenvolvidos. Além disso, a relativa escassez de leitos é um dos motivos de atraso para sua realização em nosso país.

O objetivo deste estudo foi contribuir para se conhecer o perfil do paciente que é encaminhado para o serviço de Transplante de Medula Óssea do HC-UFMG e sua evolução após o procedimento, comparando os dados encontrados com os publicados em literatura internacional e com os dados brasileiros disponíveis. Esse conhecimento permite o desenvolvimento de estratégias para melhorar a qualidade do atendimento, através da identificação dos potenciais fatores prognósticos locais. É importante identificar quais pacientes se beneficiam dessa modalidade terapêutica e aqueles que não apresentam real potencial curativo, para os quais outras abordagens deveriam ser tentadas.

Com objetivo citado acima, foi realizado uma coorte com 125 pacientes portadores de leucemia aguda submetidos a TACTH no Hospital das Clínicas da UFMG no período de julho de 1995 a dezembro de 2005.

A mediana de idade e o sexo dos pacientes, bem como a maioria das características da leucemia (subtipo FAB na LMA, imunofenótipo na LLA, porcentagem de leucemias secundárias) foram semelhantes às descritas na literatura. [6, 8, 115-117, 159, 161] A sorologia para CMV foi positiva em um maior número de receptores em relação ao dados da literatura internacional (83,2% de positividade no presente estudo versus 53,9% em análise de dados do EBMT). [175]

Aproximadamente metade dos pacientes não apresentava cariótipo de medula óssea disponível, provavelmente pela impossibilidade de realizá-lo no serviço em que foi diagnosticada a leucemia. A indicação da realização do TACTH, principalmente para pacientes em primeira remissão, apóia-se em fatores prognósticos, dos quais o cariótipo de medula é o mais importante. [8, 10, 25, 26] A falta de acesso a uma informação tão essencial dificulta a decisão do TACTH e possivelmente contribui para que os pacientes sejam encaminhados em estágios de doença mais avançados. Além disso, ocariótipo ao diagnóstico foi normal em 50,8% dos pacientes em que esse dado se encontrava disponível. Na literatura, é descrita uma porcentagem maior de cariótipo alterado tanto na LMA como na LLA. Entre 40% e 50% dos adultos com LMA apresentam alguma anormalidade cromossômica [24, 32, 34], enquanto em crianças a incidência alcança 75%. [24] Para pacientes com LLA, a freqüência de cariótipos anormais é ainda maior (64% a 85% em adultos, e 60 a 69% em crianças). [24] Esse dado pode dificultar a decisão terapêutica em relação ao TACTH principalmente para a LMA, já que os pacientes com cariótipo normal formam um grupo heterogêneo e de evolução variável. [24, 31] Além disso, algumas das técnicas que começaram a ser utilizadas para a melhor estratificação deste subgrupo de pacientes ainda não estão disponível em nosso meio.[24, 32]

A situação clínica da leucemia no momento do TACTH se destacou pelo grande número de pacientes transplantados com doença avançada, mesmo para os padrões brasileiros. Estudo realizado por Hamerschlak et al analisando dados de 16 centros brasileiros mostrou que, no momento do transplante, 40% dos pacientes com LMA estavam em primeira remissão, 24% em segunda remissão e o restante (36%) com doença em fase avançada. [13] Para os pacientes com LLA, outro estudo que utilizou dados dos mesmos centros mostrou 24% dos pacientes em primeira remissão completa e 45% em segunda remissão. [12] No presente estudo, foram analisados os pacientes com LMA e LLA em conjunto. Considerando-se como portadores de doença avançada os pacientes recidivados, refratários ou além de

segunda RC, 56% dos pacientes transplantados no HC-UFMG encontravam-se nessa situação, sendo que 38,4% deles estavam recidivados no momento do transplante e 14,4% refratários à quimioterapia. Dados de um estudo austríaco realizado com 172 pacientes portadores de LMA transplantados entre 1982 e 2000 mostraram que 45,4% dos pacientes encontravam-se em primeira remissão no momento do TACTH, 16,8% em segunda RC e 37,8% apresentavam doença avançada. [5] Outro estudo, avaliando 182 pacientes com LLA transplantados entre 1990 e 1997 em Seattle, já mostrou um número maior de pacientes com doença avançada: 52% dos pacientes foram transplantados recidivados. A evolução dos pacientes desse trabalho foi semelhante à encontrada em nossa análise, com 21% de sobrevida livre de doença em cinco anos. [6] Porém, esse não é o perfil dos pacientes da maioria dos estudos disponíveis. [93, 102, 176-178] Os estudos descritos na literatura apresentam, de uma maneira geral, um grupo selecionado de pacientes, o que não corresponde ao que é encontrado na prática clínica. Além disso, os pacientes transplantados em países desenvolvidos geralmente são encaminhados mais precocemente e esperam durante menos tempo para submeter- se ao procedimento.

Em relação aos dados do transplante, se destaca o grande número de casos em que se utilizou CTP como fonte de células (86,4% dos transplantes). O uso de CTP tem sido cada vez maior, sendo empregada em 50% a 60% dos transplantes realizados na Europa. [179] No estudo brasileiro já citado,[12] a maioria dos pacientes utilizou medula óssea: para o grupo com LMA, a medula óssea foi utilizada como fonte em 77% dos transplantes e para os pacientes com LLA, em 56% dos casos. [12] Provavelmente, o uso mais freqüente da CPT foi devido ao fato da equipe do HC-UFMG ter adotado precocemente esta fonte baseando-se em estudo preliminar desenvolvido na Universidade de Campinas (UNICAMP). [180] Outra explicação pode ser encontrada no fato de que apenas um quarto dos transplantes foram realizados com doença em primeira remissão. Estudos têm demonstrado benefícios em se utilizar CTP como fonte de células em pacientes com leucemia aguda além da primeira remissão completa. Metanálise incluindo 1111 pacientes de nove estudos mostrou aumento significativo da sobrevida global em cinco anos para pacientes com neoplasias hematológicas em estágios avançados que utilizaram CTP (39% versus 29% para os pacientes que receberam medula óssea, OR:0,64; IC95%:0,46-0,90; p=0,01). A sobrevida livre de eventos também foi

significativamente maior nesse grupo de pacientes (OR:0,63; IC95%:0,45-0,87; p=0,01). Esse benefício não foi observado para os pacientes com doença em estágio inicial. Quando analisados separadamente pacientes portadores de LMA além de primeira RC que utilizaram CTP como fonte de célula no TACTH, os resultados se confirmaram, com SLE e SG significativamente maiores em relação aos pacientes que receberam medula óssea (OR:0,39; IC95%: 0,21-0,72 e OR:0,45; IC95%: 0,24-0,85, respectivamente). [73] Em outro estudo, Gorin et al analisaram dados de 881 pacientes portadores de LMA em primeira RC. Não foi observado nenhum benefício com o uso da CTP nesses pacientes. Por outro lado, a utilização de um enxerto com doses elevadas de células nucleadas resultou em melhor sobrevida. [181] Outros trabalhos confirmaram a melhora da sobrevida utilizando-se um maior número de células nucleadas tanto para pacientes em primeira remissão [182, 183] como para aqueles com doença avançada. [176] No presente estudo, o número de células não foi avaliado separadamente considerando-se o enxerto utilizado (medula óssea ou CPT), pois apenas um número pequeno de pacientes foi transplantado com medula óssea. Na análise realizada, essa variável não influenciou nenhum dos desfechos.

A mediana de recuperação de neutrófilos e plaquetas foi comparável à descrita na literatura, considerando-se o grande número de pacientes que utilizou CTP como fonte de células. Em todos os estudos realizados comparando tipo de enxerto, a recuperação de neutrófilos e plaquetas ocorreu num período de tempo mais curto com CPT em relação à medula óssea. Segundo dados da literatura, a mediana de “pega” de neutrófilos com o uso de medula óssea de doador aparentado varia entre 15 e 23 dias, [5, 73, 93, 94, 177, 178, 182] enquanto a mediana para recuperação hematopoiética de plaquetas (acima de 50x109/l) encontra-se entre 24 e 28 dias. [93, 94, 178, 182] Para pacientes transplantados com CTP, a mediana de recuperação de neutrófilos e plaquetas descrita é de 12 a 19 dias e 17 a 20 dias, respectivamente. [5, 73, 93, 94, 177, 178] Os 11 pacientes que, neste estudo, não apresentaram critérios para recuperação hematopoiética de neutrófilos, foram aqueles que evoluíram para óbito precocemente (cinco a 22 dias pós TACHT).

A fonte de células influenciou a recuperação dos neutrófilos em análise univariada e multivariada. Em análise multivariada observou-se também influência do condicionamento, com recuperação de neutrófilos mais lenta no grupo que utilizou bussulfano e ciclofosfamida. Poucos trabalhos mostraram impacto do tipo de

condicionamento mieloablativo utilizado na recuperação hematopoiética, mas habitualmente são analisados esquemas com bussulfano versus TBI. Estudo realizado por Rocha et al analisou pacientes com LMA comparando condicionamentos com ciclofosfamida e bussulfano, ciclofosfamida e TBI, ou outros esquemas. Em análise multivariada, foi encontrada recuperação hematopoiética mais rápida para os pacientes que não utilizaram TBI. [182] Treze pacientes incluídos no presente estudo utilizaram condicionamento com intensidade reduzida, o que poderia justificar uma recuperação hematopoiética mais rápida. Dois trabalhos realizados comparando o transplante convencional ao uso do condicionamento não- mieloablativo em pacientes portadores de mielodisplasia e LMA apresentaram resultados diferentes. O primeiro, realizado por Martino et al, mostrou recuperação de neutrófilos e plaquetas significativamente mais rápida com o condicionamento não-mieloablativo (p= 0,001 e p<0,001, respectivamente), [184] enquanto no outro artigo o tempo para a “pega” foi o mesmo, mas a duração da neutropenia foi menor no grupo transplantado com condicionamento de intensidade reduzida. [185] Estudos não comparativos, nos quais todos os pacientes submeteram-se a condicionamento com intensidade reduzida, mostraram um tempo menor para recuperação hematopoiética de neutrófilos (entre 13 e 14 dias) [186-189] em relação ao tempo necessário para “pega” com o uso do condicionamento tradicional citado na literatura.

Curiosamente, o uso de CTP não apresentou impacto na recuperação das plaquetas. Todos os estudos descritos na literatura comparando a utilização de CTP e medula óssea, demonstraram recuperação de plaquetas mais rápida com o uso da CTP. [73, 93, 94, 177, 178] Como poucos pacientes foram transplantados com medula óssea no presente estudo, a análise estatística pode ter ficado prejudicada. Além disso, aproximadamente um terço dos pacientes evoluiu com óbito nos primeiros 180 dias após transplante, fato que também pode ter contribuído para um viés no estudo.

A incidência de DECH aguda encontra-se entre 35% e 59% em pacientes submetidos a TACTH com doador aparentado segundo dados internacionais e nacionais. [5, 12, 93, 178] Os nossos dados foram compatíveis com o descrito, sendo encontrada incidência cumulativa de DECH igual a 47,2% no D+100. Há controvérsias na literatura a respeito da influência da fonte de células no desenvolvimento da DECH aguda. A maioria dos trabalhos não encontrou

correlação, mas em estudo realizado por Schmitz et al a incidência de DECH aguda foi maior com a utilização da CTP. (OR:1,74; IC95%: 1,12-2,69; p=0,013). [94] Além disso, duas metanálises realizadas com um grande número de pacientes mostraram impacto da fonte de células na incidência da DECH aguda. A primeira metanálise, publicada em 2001, foi realizada a partir de 15 estudos incluindo 2030 pacientes. Foi demonstrado impacto com o uso da CTP na DECH graus II a IV (RR:1,16; IC95%:1,04-1,28; p=0,006), mas não nos graus III e IV (RR:0,99; IC95%:0,79-1,24) [95] Outra meta-análise foi publicada em 2005 e incluiu 1111 pacientes de nove estudos, mostrando maior incidência de DECH graus III e IV com o uso da CTP (OR:1,39; IC95%:1,03-1,88; p=0,03). [73] No presente estudo, a fonte de células só influenciou a DECH aguda graus I a IV, sem aumentar a incidência das formas mais graves.

Condicionamento utilizando bussulfano associado à ciclofosfamida foi o outro fator associado à incidência de DECH aguda em análise multivariada, contribuindo para sua redução. Na maioria dos estudos não é relatado impacto do regime de condicionamento na incidência da DECH aguda. [86,90,183] Alguns trabalhos nos quais os pacientes receberam TBI no condicionamento demonstraram maior incidência de DECH para esse grupo em relação aos que utilizaram outros esquemas baseados apenas em quimioterapia, principalmente se doses altas de irradiação foram empregadas. [92, 93] Alguns esquemas de condicionamento apresentam maior risco de desencadear processos inflamatórios, o que favorece o aparecimento da DECH. Pacientes submetidos a esquemas mais intensivos, por exemplo, apresentam maior risco de mucosite e lesão do trato gastrointestinal, o que modifica o meio-ambiente microbiano local, levando à liberação de citocinas. [82] Vinte e seis pacientes que neste estudo não utilizaram o condicionamento padrão Bu-Cy receberam etoposide associado, o que poderia ajudar a explicar a maior incidência de DECH. Porém, uma outra parte dos pacientes recebeu condicionamento não-mieloablativo, o qual se encontra associado a menor incidência de DECH aguda em alguns trabalhos. [184]

Em relação à DECH crônica, encontramos incidência cumulativa de 34,5% em 10 anos. A incidência de DECH crônica oscila entre 30% e 50% na maioria dos estudos, [73, 101, 102, 190] sendo descritas incidências tão altas quanto 76%, dependendo dos fatores de risco presentes no grupo analisado. [191] A fonte de células, como já demonstrado em vários estudos e em duas metanálises, [73, 94, 95,

178] influencia a DECH crônica, com o uso da CTP aumentando sua incidência significativamente. Neste estudo, embora a incidência de DECH crônica no grupo que usou CTP tenha sido maior na análise univariada, isto não foi confirmado em análise multivariada. O pequeno número de pacientes que utilizou medula óssea como fonte de células, a elevada taxa de recidiva e o grande número de óbitos precoces podem justificar tal achado.

Entre os 125 pacientes estudados, 92 evoluíram para o óbito. A incidência cumulativa de óbito por causas relacionadas ao transplante foi de 36% em 180 dias e 37,6% em 10 anos, um pouco maior do que à descrita na literatura (24% a 34% em cinco anos) [5, 6] . A DECH aguda foi a principal causa de mortalidade relacionada ao tratamento. Estudo brasileiro analisando dados de pacientes com LMA mostrou a DECH como quarta causa de óbito, responsável por apenas 7,5% dos casos, aparecendo depois da infecção, recidiva e toxicidade do tratamento. [13] Outros estudos também não apontaram a DECH como principal causa de óbito. [5, 6] Deve- se ressaltar que neste trabalho a DECH aguda foi considerada como causa de óbito mesmo que o evento final tenha sido uma complicação infecciosa. As formas mais graves da DECH aguda (graus III e IV) foram encontradas numa parcela significativa de pacientes (23,2% no presente estudo versus 10% no mesmo estudo brasileiro citado acima) [12]. Outros estudos relataram a incidência da DECH grave entre 6% e 19% dos pacientes avaliados. [5, 73, 93, 178, 182] Um número maior de pacientes com DECH aguda graus III e IV pode ser justificado pela utilização muito freqüente da CTP como fonte de células neste estudo, mas a análise realizada falhou em mostrar essa relação. Além disso, o fato do estudo ser retrospectivo também deve ser considerado, podendo ter dificultado a correta classificação da DECH aguda.

Receptores mais jovens evoluem melhor após o TACTH segundo a grande maioria dos estudos. [5, 93, 115, 182] Em nosso trabalho foi constatada maior mortalidade para os pacientes acima de 18 anos. Pacientes mais jovens geralmente apresentam melhor performance status, menos comorbidades e uma maior possibilidade de evoluírem bem após eventos como processos infecciosos, apresentando geralmente menor mortalidade relacionada ao transplante. [60, 115, 117]

A recidiva tem sido o principal problema no tratamento das leucemias agudas a longo prazo, sendo apontada como uma das mais importantes causas de óbito após TACTH pela maioria dos autores, apresentando impacto semelhante na

sobrevida ao da mortalidade relacionada ao procedimento. [6, 12, 182] Trabalhos demonstraram que, com o passar dos anos, houve melhora dos cuidados suportivos com conseqüente redução da mortalidade relacionada ao transplante. No entanto, as taxas de recidivas se mantiveram ao longo do tempo. [5, 6] Neste estudo, 48 pacientes recidivaram após o TACTH. Entre eles, 45 evoluíram para óbito. A incidência cumulativa de recidiva em 10 anos foi de 40,3%.

A evolução do paciente que recidiva após o TACTH é ruim, com poucas chances de sobrevida a longo prazo. A realização de um segundo TACTH pode ser benéfica em alguns casos, principalmente se ocorreu remissão prolongada após o primeiro transplante e para pacientes que conseguiram alcançar nova RC. [192] Em nossa análise, a incidência de recidiva aumentou significativamente em pacientes transplantados com leucemia avançada e em receptores do sexo masculino. A situação clínica da doença no momento do transplante já foi demonstrada por vários autores ser o fator de risco mais importante para recidiva. [5, 6, 93, 176] Por outro lado, o aumento da recidiva em pacientes do sexo masculino não é relatado na literatura.

A sobrevida livre de eventos e a sobrevida global foram muito semelhantes neste estudo, pois apenas três pacientes recidivados não evoluíram para o óbito. Esses dois desfechos foram inferiores aos encontrados na literatura internacional e coincidem com os dados apresentados em alguns estudos brasileiros. [166, 193] Encontramos 22,9% de sobrevida global em 10 anos e 22,1% de sobrevida livre de eventos. Na maioria dos estudos internacionais, a sobrevida global varia entre 40% e 55% quando são transplantados pacientes em fases diferentes de doença. [5, 93,