Solubilidade em água

Após a agitação por 60 minutos a 37 ºC no agitador de frascos, as dispersões foram avaliadas de forma visual em relação à precipitação do fármaco no fundo do erlenmeyer. Foi observada a precipitação em concentrações acima de 15 % do fármaco e, para concentrações até 12,5 %, as soluções apresentaram-se límpidas. A precipitação é explicada devido à concentração alta do fármaco em relação ao Gelucire® 44/14, cuja concentração não foi suficiente para mantê-lo solubilizado em meio aquoso. Assim, a concentração de 12,5 % foi selecionada para quantificação por CLAE, juntamente com o fármaco na sua forma cristalina I. A concentração esperada caso a dosagem de 80 mg estivesse completamente solubilizada em meio aquoso seria de 0,32 mgmL. A atorvastatina cristalina apresentou solubilidade de 0,15 ± 0,01 mgmL, um valor coerente com a literatura para esta forma polimórfica3, enquanto a dispersão sólida apresentou solubilidade de 0,31 ± 0,01 mgmL, ou seja, foi confirmado que o Gelucire® 44/14 permitiu alcançar uma condição de supersaturação em meio aquoso. Concluiu-se também que a presença de aglomerados na estreita faixa de concentrações observada não impactou na solubilidade, conforme esperado. A concentração de atorvastatina solubilizada em água a partir do medicamento Lipitor® foi de 0,17 ± 0,01 mgmL , um valor coerente com a solubilidade do fármaco puro, uma vez que nenhuma estratégia de aumento de solubilidade foi utilizada neste medicamento.

3. Conclusões

Neste capítulo foram comparados diferentes métodos quimiométricos para a geração de imagens químicas por espectroscopia Raman: o método univariado, a regressão em mínimos quadrados clássicos (CLS), a regressão em mínimos quadrados parciais (PLS) e a análise de componentes principais (PCA). Foram encontrados números de onda específicos para cada um dos componentes da amostra, o que permitiu a quantificação por meio de calibração univariada. No entanto, em um dos números de onda utilizados, foi verificada uma anomalia espectral para uma das amostras e a quantificação univariada não foi eficiente

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para esta. Por outro lado, quando os espectros inteiros foram utilizados para quantificação empregando os métodos CLS e PLS, foi verificado que esta anomalia não interferiu de forma significativa nos resultados, demonstrando uma das vantagens dos métodos multivariados.

Inicialmente, os valores de concentração previstos pelo método CLS apresentaram um erro muito alto em relação aos valores médios esperados, com base no procedimento experimental. No entanto, foi verificado que, embora o erro fosse alto, os valores previstos estavam correlacionados com os valores experimentais, permitindo a sua correção com base na regressão contra os valores médios experimentais. As imagens antes e depois da correção e o desvio padrão dos histogramas se mantiveram inalterados, indicando que a correção apenas deslocou o histograma como um todo, centrando-o no valor médio correto, sem alterar a relação entre os valores previstos nos pixels. Após a correção, o CLS forneceu valores previstos concordantes com o PLS.

Acredita-se que os altos erros do método CLS tenham acontecido devido à ambiguidade de intensidade, uma característica de métodos de resolução de curvas, causada pela normalização dos espectros puros. Considerando que os espectros médios das amostras coincidiram exatamente com os espectros calculados matematicamente com base no princípio do CLS, não é possível atribuir os altos erros de previsão do método a deslocamentos espectrais (gerados por interações entre os constituintes). Além disto, a linearidade do sinal com a concentração foi demonstrada, indicando não ser esta também a fonte dos erros. Assim, a ambiguidade de intensidade parece ser a explicação mais plausível para os altos erros observados.

A análise de componentes principais gerou na primeira componente uma imagem da covariação entre os dois componentes da amostra, uma vez os mesmos estavam altamente correlacionados. Por este motivo, só foi gerada uma imagem para esta amostra. Além disto, o método apresentou algumas dificuldades para relacionar as imagens nas demais componentes principais com variações de concentração na amostra. Finalmente, a escala das imagens baseada nos scores não permite uma relação direta com a concentração dos componentes, o que

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torna difícil sua interpretação. Por estes motivos, este método não foi mais utilizado neste trabalho.

As dispersões sólidas de atorvastatina em Gelucire® 4414 preparadas pelo método da fusão apresentaram pequenos aglomerados, em faixas estreitas de concentração dos compostos, o que não interferiu na solubilização da atorvastatina em meio aquoso. Foi verificado que, para amostras contendo uma concentração do fármaco inferior a 15 %, a supersaturação em meio aquoso foi alcançada, permitindo que a maior dosagem deste fármaco (80 mg) pudesse ser solubilizada em um copo de água (250 mL). Estes aglomerados podem ter sido causados pelo fato da atorvastatina ter sido incorporada na forma de pó no Gelucire® 4414.

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CAPÍTULO 4: DISPERSÕES SÓLIDAS

DE ATORVASTATINA EM GELUCIRE

®

4414 PREPARADAS PELO MÉTODO

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No capítulo anterior foram identificados aglomerados da atorvastatina cristalina dentro da matriz semi-sólida do Gelucire® 4414. Para verificar se seria possível melhorar a dispersão do fármaco, evitando a formação de aglomerados, dois tipos de estratégias foram adotadas: a solubilização tanto do fármaco quanto do Gelucire® 44/14 em um solvente orgânico, o qual é posteriormente evaporado (método da evaporação do solvente) e a possibilidade de incorporar o fármaco já solubilizado em um solvente farmaceuticamente aceito à matriz semi-sólida do Gelucire® 44/14, o qual permaneceria na formulação, originando formulações do tipo SEDDS. Os resultados do método de evaporação do solvente serão descritos neste capítulo.

1. Procedimento Experimental

1.1.

Preparo das amostras

As amostras foram preparadas através da solubilização do Gelucire® 44/14 em diclorometano em um béquer com adição do fármaco e agitação em um agitador de hastes por 60 minutos. As amostras foram então secas em rotoevaporador, com temperatura controlada (máximo 40 °C). Inicialmente a concentração de atorvastatina foi de 50 % (mm), sendo reduzida posteriormente para 33,0; 25,0 e 15,0 % (mm).

A dispersão contendo 25,0 % foi caracterizada por espectroscopia Raman de imagem empregando PLS. Para a utilização do método PLS foi necessária uma calibração, a qual foi realizada utilizando espectros médios das misturas das formas amorfa e cristalina I da atorvastatina em Gelucire 44/14®. As concentrações das amostras preparadas para calibração são mostradas na Tabela VI. As amostras foram preparadas de modo que a soma das concentrações das duas formas fosse igual a 25,0 %, que é a concentração encontrada na dispersão sólida. A quantidade de Gelucire® 44/14 foi mantida constante em 75,0 %.

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Tabela VI: Concentração das formas amorfa e cristalina nas amostras utilizadas para calibração por PLS para previsão das concentrações na dispersão sólida preparada pelo método do solvente.

O fármaco amorfo foi preparado pela solubilização completa da forma cristalina I em metanol, seguida da evaporação do solvente.