TKIs E mAbs EM TUMORES
Droga TKIs mAbs
Mecanismos de ação Domínio intracelular: sítio de
fosforilação tirosinaquinase
Domínio extracelular: sítio de ligação
Administração Via oral Intravenosa
Tempo meia-vida Curto: 36-48 horas Longo: 3-8 dias
Habilidade de penetração
Alta – contato com a porção intracelular
Baixa – sem contato com a porção intracelular
Especificidade Baixa Alta
TKIs (tyrosine kinase inhibitors) = inibidores de tirosinoquinase mAbs (monoclonal antibodies) = anticorpos monoclonais
1.16 – EGFRvIII e Resposta aos Tratamentos
Um pequeno subgrupo de pacientes com câncer de pulmão (10%) apresentou uma boa resposta a inibidores de tirosinoquinase, e mutações no domínio quinásico de EGFR têm sido relacionados com a resposta a esses inibidores. Não é sabido, entretanto, se essas mutações afetam a resposta em outros tipos de tumores (Mellinghoff et al., 2005).
Contudo, a infreqüência dessas mutações no domínio quinásico de EGFR em GBMs impede uma melhor resposta a inibidores de tirosinoquinase neste tipo de tumor. GBM freqüentemente expressa EGFRvIII, uma deleção genômica que deixa o receptor constitutivamente ativo. Esta variante de EGFR ativa forte e persistentemente a via PI3K, levando a informação constante de sobrevivência, proliferação e motilidade celulares. Por promover uma dependência crônica na via PI3K, a presença de EGFRvIII permite a abordagem terapêutica dos glioblastomas através dos inibidores de tirosinoquinase. A perda de PTEN, uma proteína supressora de tumor, que inibe a via PI3K, é comum em glioblastomas. Dessa forma, a coexpressão de EGFRvIII e PTEN pode estar associada a resposta aos inibidores de tirosinoquinase (Mellinghoff et al., 2005).
Conseqüentemente são necessárias doses mais altas de gefitinib para inibir a fosforilação e eventos sinalizadores de EGFRvIII. Complementarmente, baixos níveis da droga parecem conferir uma vantagem no crescimento de células com hiperexpressão de EGFRvIII. Erlotinib mostra apenas uma modesta eficácia em camundongos apresentando EGFRvIII em células de câncer de pulmão (Ji et al., 2006 apud Nicholas et al., 2006). O tratamento com erlotinib resulta em diminuição total de EGFRvIII e níveis de fosforilação de EGFR. Respostas mais robustas foram obtidas com o inibidor irreversível EGFR/HER2 HKI-272 (Nicholas et al., 2006).
Como EGFRvIII é constitutivamente ativo, ele é resistente a degradação, permitindo sua atividade prolongada na superfície das células cancerosas. A resistência a essa geração de inibidores de tirosinoquinase
pode ser explicada, em parte, por esse efeito (Learn et al., 2004; Liu et al., 2003a).
EGFRvIII vem sendo usado como antígeno em vacinas para GBM. Pacientes com GBM diagnosticados precocemente receberam injeções de uma vacina EGFRvIII a cada duas semanas durante oito semanas e então, mensalmente, até uma evidência da redução da progressão do tumor. O estudo ainda está em andamento e os resultados estão pendentes (The Preston Robert Tisch Brain Tumor Center apud Nicholas et al., 2006).
1.17 – Outras Modalidades de Tratamento
1.17.1 – Anticorpos Monoclonais (mAbs)
A engenharia genética tem tornado possível o desenho de anticorpos monoclonais camundongo-humano quiméricos, dentre eles o anti-CD20 rituximab (Rituxan), que tem revolucionado o tratamento de linfomas (Maloney et al., 1997 apud Imai & Takaoka, 2006). Um anticorpo humanizado tem fornecido novas perspectivas para o tratamento do câncer de mama. O anticorpo monoclonal Trastuzumab (Herceptina) foi o primeiro clinicamente aprovado contra um membro da família ErbB (ErbB2) para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático com um aumento no número de cópias de ErbB2 (Carter et al., 1992 apud Imai & Takaoka, 2006). Outro anti-ErbB2, pertuzumab (Omnitarg) está em fase II de avaliação, e parece ser mais efetivo contra tumores insensíveis ao trastuzumab que não possuem amplificação de ErbB2 (Krejsa et al., 2006 apud Imai & Takaoka, 2006).
Nicholas e colaboradores (2006) desenvolveram outro anticorpo
monoclonal camundongo-humano quimérico contra ErbB2, o CH401, que tem se mostrado mais efetivo que o Trastuzumab. Dessa forma, pode-se dividir os anticorpos monoclonais com alvo terapêutico em ErbB2 de acordo com três estratégias distintas: 1) contra o bloqueio de sinal incluindo interferência com os ligantes e receptor (Trastuzumab); 2) inibição da
dimerização do receptor (Pertuzumab); 3) indução de apoptose (CH401) (Imai & Takaoka, 2006).
Outro anticorpo monoclonal, o Bevacizumab (Avastin) é o principal agente desenvolvido contra a proteína pro-angiogênica secretada, vascular endothelial growth factor (VEGF), e este tratamento, combinado com quimioterapia com 5-fluorouracil (5-FU) acarreta uma melhora na sobrevida de pacientes com câncer colorretal metastático (Dancey & Sausville, 2003 apud Imai & Takaoka, 2006).
Cetuximab (também conhecido como C225; Erbitux) é um anticorpo
monoclonal isotipo-IgG1 quimérico que se liga ao EGFR com alta afinidade (Baselga, 2001 e Goldberg, 2005 apud Imai & Takaoka, 2006). Além de impedir a interação ligante-receptor, existem evidências de que esse anticorpo estimula a internalização de EGFR. A eficiência de Cetuximab tem sido demonstrada in vitro e in vivo, resultando na inibição do crescimento, indução de apoptose, bloqueio da angiogênese, impedimento da formação de metastização e aumento da sensibilidade a agentes quimioterápicos (Holbro & Hynes, 2004). Foi aprovado em 2004 pelo FDA para o tratamento do câncer colorretal (Combs et al., 2006 apud Nicholas et al., 2006).
O anticorpo Panitumumab (ABX-EGF) foi desenvolvido como um anticorpo monoclonal isotipo-IgG2 contra EGFR, em fase III randomizada de avaliação recente, tem mostrado que a monoterapia com este anticorpo aumenta a sobrevida de pacientes com câncer colorretal metastático (Gibson et al., 2006 apud Imai & Takaoka, 2006).
Resultados da fase I/II de avaliação clínica com anticorpos contra EGFR em gliomas malignos têm sido descritos pelo Centro Molecular de Imunologia de Havana, em Cuba. Vinte e nove pacientes com glioma maligno diagnosticado precocemente receberam infusões semanais do anticorpo monoclonal humanizado (h-R3) que tem ação direta contra o domínio extracelular de EGFR. Dezesseis desses pacientes tinham glioblastoma e, até o momento da publicação desses dados (dezembro de 2006), a sobrevida média dos mesmos foi de 17,47 meses (Ramos et al., 2006 apud Nicholas et al., 2006).
Outra fase de avaliação em desenvolvimento combinará radioterapia por temozolamida e C225; anticorpo este que se liga a ambos, EGFR selvagem (wild-type EGFR; EGFRwt) e EGFRvIII (Combs et al., 2006 apud Nicholas et al., 2006). Assim, ele pode ser utilizado em pacientes com tumores que expressam apenas o receptor selvagem (Nicholas et al., 2006).
1.17.2 – Inibidores de Tirosinoquinase (TKIs)
Imatinib (Glivec) foi a primeira TKI a ser desenvolvida com sucesso, que inativa a atividade quinásica da proteína em fusão BCR-ABL em pacientes com leucemia mielóide crônica com cromossomo-Filadélfia positivo (Druker, 2002 e 2004 e O’Dwyer et al., 2003 apud Imai & Takaoka, 2006).
Em gliomas, a melhor experiência com TKIs resultou na utilização de inibidores de tirosinoquinase reversíveis, o erlotinib (OSI-774, Tacerva) e o gefitinib (ZD1839, Iressa). Ambos aprovados pela FDA em pacientes com câncer de pulmão avançado, NSCLC (non-small-cell lung cancer) que não responderam a quimioterapia citotóxica. Tumores sensíveis que apresentam deleções in-frame específicas ou substituições de aminoácidos permitem que essas drogas atinjam o domínio do sítio de ATP dentro de EGFR. Em contrapartida, gliomas sem mutações no domínio quinásico de EGFR estão associados com uma melhor resposta aos TKIs (Raizer, 2005 e Mendelsohn & Baselga, 2006 apud Nicholas et al., 2006).
Gefitinib e erlotinib são eficazes contra células que expressam EGFR em NSCLC e HNSCC (head and neck squamous-cell carcinoma). A fase II dos estudos desses agentes têm demonstrado a eficácia dos mesmos com ou sem a quimioterapia convencional em HNSCC, e muitas avaliações da fase III de gefitinib ainda estão em andamento. Erlotinib em combinação com um antimetabólico, gemcitabine, foi também aprovado para o tratamento de câncer pancreático avançado (Chai & Grandis, 2006 apud Imai & Takaoka, 2006).
A respeito desses achados, gefitinib e erlotinib têm sido avaliados pela sua eficácia e segurança no tratamento de gliomas malignos
recorrentes de diagnóstico prévio, utilizando ambos isoladamente ou em combinação com radio e quimioterapia (Raizer, 2005 apud Nicholas et al., 2006).
A Tabela 7 sumariza uma revisão de algumas publicações a respeito do uso de anticorpos e/ou inibidores de tirosinoquinase em tumores em geral, e seus respectivos resultados.