Talassemias

As talassemias são um grupo de distúrbios hereditários caracterizadas por defeito na síntese de uma ou mais cadeias globínicas que formam o tetrâmero da molécula de hemoglobina. Há produção inadequada de hemoglobina, causando anemia se a compensação medular não ocorrer, bem como gerando acúmulo de cadeias globínicas pela falta de balanço com a síntese da cadeia afetada, o que causa eritropoiese ineficaz e hemólise (RICE-EVANS, 1990; WILD, 2006).

As talassemias são herdadas como alelos de um ou mais genes globínicos localizados no cromossomo 11 (cadeias β, γ e δ) ou 16 (cadeias α) e são mais comuns no litoral do Mediterrâneo, África e Ásia. Muitas mutações diferentes causam as talassemias, sendo que o efeito e as manifestações clínicas são variáveis dependendo da gravidade do defeito genético (WILD, 2006). Segundo a

Associação Brasileira de Talassemia, existem cerca de 490 pacientes com

β-talassemia maior no Brasil, sendo que a maior parte concentra-se na região sudeste (BRASIL, 2009).

Nas α-talassemias, o defeito primário é o desequilíbrio de biossíntese das

cadeias α da globina, com excesso de cadeias β, γ, ou ambas, capazes de se

não-α causam danos principalmente aos eritrócitos maduros e, em menor grau, aos precursores eritróides, levando a hemólise e eritropoiese ineficaz. As diferentes

características das cadeias em excesso na α-talassemia e o número de genes

afetados determinam a fisiopatologia e a gravidade da doença (BORGNA-PIGNATTI & GALANELLO, 2004). Assim, as formas da α-talassemia que podem ocorrer são o

traço talassêmico α+, com apenas um gene defeituoso; o traço talassêmico α0

, em

que não funcionam dois genes; a hemoglobinopatia H (β4), com três genes afetados;

e a hidropsia fetal (γ4), onde há defeito nos quatro genes (WILD, 2006).

As designações comumente usadas para descrever as síndromes β-talassêmicas são baseadas na gravidade clínica. A β-talassemia menor ou traço β-talassêmico caracteriza o estado heterozigoto, no qual o portador clássico é, normalmente, assintomático (RICE-EVANS, 1990; WILD, 2006). O diagnóstico é feito através da avaliação de história familiar positiva ou durante testes de triagem. A

anemia é leve ou ausente, com aumento dos níveis de Hb A2, aparentemente devido

ao aumento da produção de cadeias δ no gene da talassemia. A Hb F aparece

aumentada na metade dos pacientes e a distribuição dentro dos eritrócitos geralmente é heterogênea (BORGNA-PIGNATTI & GALANELLO, 2004).

A β-talassemia maior, a forma mais comum da doença, é uma anemia

hereditária grave onde há supressão da formação de cadeias de β-globina e um

acúmulo de cadeias α, que precipitam e formam inclusões intracelulares, com consequente eritropoiese ineficaz. Os eritrócitos chegam à circulação repletos de cadeias α precipitadas e são rapidamente removidos pelo sistema reticuloendotelial. A formação dos corpos de inclusão produz radicais livres, exercendo considerável estresse oxidativo. Estes corpos de inclusão podem interagir com a membrana e formar áreas localizadas de rigidez, diminuindo a deformabilidade do eritrócito talassêmico (RICE-EVANS, 1990; WILD, 2006).

Os dados laboratoriais iniciais na β-talassemia maior caracterizam-se por

níveis de HbA2 normais ou aumentados para 5 a 7%, Hb F variando de 10 a 100%

com distribuição heterogênea entre os eritrócitos, e Hb A constituindo o restante. A contagem de reticulócitos é baixa, o VCM está tipicamente entre 60 e 70fl e o HCM entre 12 e 18 pg/célula. Na extensão sanguínea evidencia-se uma grande variação no tamanho e forma dos eritrócitos, com codócitos grandes e hipocrômicos, micrócitos, dacriócitos e eritroblastos (BORGNA-PIGNATTI & GALANELLO, 2004).

O termo β-talassemia intermédia designa um fenótipo talassêmico geralmente independente de transfusões, exceto em circunstâncias especiais como infecções, hiperesplenismo, períodos de crescimento rápido e gravidez (CAMASCHELLA & CAPPELLINI, 1995; BORGNA-PIGNATTI & GALANELLO, 2004). A gravidade é intermediária entre a β-talassemia maior e portadores assintomáticos. A desordem é heterogênea, a gravidade é variável e está relacionada a uma grande diversidade de genótipos (AESSOPOS et al., 2001). Alguns pacientes afetados por formas leves podem ser reconhecidos na segunda década de vida ou mais tarde e os níveis de hemoglobina e sua composição desempenham um papel importante no diagnóstico. A quantidade de Hb F pode ser extremamente variável, de 5 a 100% (CAMASCHELLA & CAPPELLINI, 1995).

Nas formas de talassemia intermedia verdadeiramente independentes de transfusão, anemia de grau leve e icterícia estão presentes, enquanto que o crescimento e o desenvolvimento permanecem normais. Hiperesplenismo e hematopoiese extramedular podem exacerbar a anemia e uma sobrecarga de ferro pode ser encontrada mesmo em pacientes não transfundidos, devido à eritropoiese ineficaz, destruição de eritrócitos periféricos e aumento da absorção intestinal de ferro (CAMASCHELLA & CAPPELLINI, 1995; BORGNA-PIGNATTI & GALANELLO, 2004).

As principais manifestações clínicas das talassemias são as anemias de gravidade variável, que se tornam aparentes no primeiro ano de vida. Para anemias severas, com níveis de Hb inferiores a 7 g/dl, transfusões sanguíneas regulares são absolutamente necessárias e a prática usual é a de transfundir hemáceas para o paciente afetado a cada três semanas, mantendo o nível de Hb entre 9 e 12 g/dl

(SCHRIER & ANGELUCCI, 2005; COVAS et al., 2010).

Um programa de transfusão adequado pode prevenir a morte por anemia e permitir crescimento e desenvolvimento normais durante a infância. No entanto, as transfusões frequentes levam à sobrecarga de ferro e, na ausência de tratamento para remover o excesso de ferro, os pacientes regularmente transfundidos poderão desenvolver as complicações hepáticas, cardíacas ou endócrinas já na infância ou

adolescência (BRITTENHAM et al, 1994). Na β-talassemia maior, a doença cardíaca

relacionada ao ferro continua sendo a causa de morte mais comum, com sobrevida de cinco anos em 48% dos pacientes (CANÇADO, 2007). Além disso, mais de 70%

dos pacientes adultos sofrem de hipogonadismo, osteoporose e desordens

endócrinas (WALTER et al., 2008).

Livrea et al. (1996) e Esposito et al. (2003) demonstraram que pacientes

portadores de β-talassemia maior com sobrecarga de ferro apresentam elevados níveis de marcadores plasmáticos de estresse oxidativo e deposição de ferro instável na membrana plasmática dos eritrócitos, além de níveis diminuídos de alguns antioxidantes endógenos.

Atualmente, o único tratamento curativo definitivo disponível para as talassemias é o transplante alogênico de células tronco. Porém, os diferentes tipos de transplante ainda estão em estudo e, em alguns, foram observadas incidências relativamente altas de recorrência. No futuro, espera-se que as talassemias possam se beneficiar de terapias gênicas específicas, projetadas para superar o bloqueio na síntese de uma cadeia de globina específica (SCHRIER & ANGELUCCI, 2005).