Tamanho e distribuição granulométrica das partículas (MMGD)

As figuras 15 e 16 apresentam os gráficos de distribuição de tamanho das micropartículas lipídicas preparadas a partir do trimiristato de glicerila e behenato de glicerila, respectivamente, e na tabela 19 estão dispostos os valores de d10%, d50% e d90% médios das amostras, além dos valores de diâmetro geométrico médio (D4,3) e span.

Figura 15. Gráficos de distribuição de tamanho de partícula das micropartículas lipídicas preparadas a partir do trimiristato de glicerila: (A) MTL; (B) MTLQ1:25; e (C) MTQ1:50.

Figura 16. Gráficos de distribuição de tamanho de partícula das micropartículas lipídicas preparadas a partir do behenato de glicerila: (A) MB; (B) MBQ1:25; e (C) MBQ1:50, (D) MBL; (E) MBLQ1:25; e (F) MBLQ1:50.

Tabela 19. Diâmetros geométricos médios das micropartículas lipídicas. Amostra d10% ± σ d50% ± σ d90% ± σ d4,3 ± σ Span ± σ MTL 1,41 ± 0,52 6,84 ± 0,92 18,99 ± 0,65 6,67 ± 2,56 2,56 ± 1,04 MTLQ1:25 1,22 ± 0,37 6,33 ± 1,65 18,36 ± 1,58 8,43 ± 1,84 2,71 ± 0,99 MTLQ1:50 1,21 ± 0,40 5,59 ± 1,31 14,91 ± 3,48 6,96 ± 3,80 2,45 ± 1,75 MB 2,04 ± 0,40 25,62 ± 1,30 77,38 ± 2,66 34,30 ± 1,84 2,94 ± 0,90 MBQ1:25 2,12 ± 0,78 17,53 ± 3,45 51,90 ± 4,96 23,11 ± 2,45 2,84 ± 0,85 MBQ1:50 2,03 ± 1,03 20,72 ± 3,22 66,22 ± 3,69 30,61 ± 1,25 3,20 ± 1,83 MBL 1,27 ± 0,08 6,23 ± 1,99 56,61 ± 5,41 18,16 ± 2,52 8,88 ± 1,61 MBLQ1:25 1,44 ± 0,51 9,04 ± 2,03 56,10 ± 1,35 26,71 ± 2,95 6,05 ± 1,73 MBLQ1:50 1,42 ± 0,67 7,87 ± 3,28 50,95 ± 1,62 22,93 ± 2,02 6,29 ± 2,76

Como pode ser observado na tabela 19, as micropartículas lipídicas preparadas a partir do trimiristato de glicerila (MTL) apresentaram valores de d50% (diâmetro de partícula correspondente a 50% da distribuição acumulada) variando entre 5,59 e 6,84 m e diâmetro médio em volume (diâmetro correspondente a uma esfera de igual volume), variando entre 6,67 e 8,43 m. As micropartículas lipídicas preparadas com behenato de glicerila sem lecitina apresentaram tamanhos de partículas maiores, como demonstrado pelos valores de d50% e d4,3. Esses valores foram reduzidos pela adição da lecitina, sugerindo que este surfactante lipofílico contribui para a formação de uma emulsão mais fina. Entretanto, nesse caso os valores Span foram elevados indicando que sistemas mais polidispersos foram obtidos. A diferença de tamanhos entre as micropartículas lipídicas pode estar relacionada à presença de lecitina de soja, que atua como tensoativo lipofílico, estabilizando a emulsão e induzindo à redução do diâmetro das micropartículas. No entanto, o uso da técnica de difusão do solvente a quente parece resultar na formação de micropartículas de distribuição granulométrica mais uniforme (figura 15), provavelmente por proporcionar uma distribuição mais homogênea da lecitina de soja no trimiristato de glicerila. Por sua vez, o uso da técnica de homogeneização a quente, não parece proporcionar uma distribuição homogênea da lecitina de soja no behenato de glicerila, uma vez que pode-se observar uma distribuição granulométrica bimodal (figura 16D, 16E e 16F), formando partículas de diâmetros menores, estabilizadas pelo tensoativo lipofílico lecitina de soja, e partículas de diâmetros superiores, acarretando em um aumento dos valores de span que variaram de 6,05 a 8,88 (tabela 19).

3.3.4.2 Determinação do diâmetro aerodinâmico médio (MMAD)

Os valores de diâmetro aerodinâmico médio e diâmetro aerodinâmico correspondente a 50% da distribuição acumulada (MMAD50%), calculados conforme equação descrita no item 2.4.4.2, são apresentados na tabela 20. Como pode ser observado os valores de MMAD variaram de 3,18 a 16,72 μm, enquanto os de MMAD50% variam de 2,64 a 12,49 μm.

Tabela 20. Diâmetro aerodinâmico médio das micropartículas lipídicas e diâmetro aerodinâmico correspondente a 50% da distribuição acumulada

Amostra MMAD (μm) MMAD50% (μm)

MTL 3,18 ± 1,22 3,26 ± 0,44 MTLQ1:25 3,84 ± 0,84 2,89 ± 0,75 MTLQ1:50 3,28 ± 1,79 2,64 ± 0,62 MB 16,72 ± 0,90 12,49 ± 0,63 MBQ1:25 11,82 ± 1,25 8,96 ± 1,76 MBQ1:50 15,40 ± 0,63 10,52 ± 1,62 MBL 8,43 ± 1,17 2,89 ± 0,92 MBLQ1:25 13,93 ± 1,54 4,72 ± 1,06 MBLQ1:50 11,54 ± 1,02 3,96 ± 1,65

Para deposição adequada nas porções mais profundas do pulmão é necessário que as micropartículas apresentem diâmetro aerodinâmico médio entre 1 e 5 μm. As micropartículas preparadas com trimiristato de glicerila demonstram um menor diâmetro aerodinâmico médio, cerca de 3 μm, sugerindo que estas micropartículas estejam aptas para administração pulmonar. As micropartículas preparadas com behenato de glicerila, independente da adição de lecitina de soja, demonstram um maior diâmetro aerodinâmico, entre 8,43 e 16,72 μm. Este aumento era esperado, uma vez que estas micropartículas demonstraram maior diâmetro geométrico e menor grau de porosidade. Sendo assim, as micropartículas preparadas com behenato de glicerila tenderiam a se depositar nas porções mais superiores do trato respiratório.

Ao analisar o diâmetro aerodinâmico correspondente a 50% da distribuição acumulada pode-se observar que 50% das micropartículas preparadas com behenato de glicerila na presença de lecitina de soja apresentam diâmetro aerodinâmico variável de 2,89 a 4,72 μm, possibilitando que esta fração respirável, partículas menores de 5 μm que penetram nas regiões mais profundas dos pulmões, alcance o local de ação, enquanto as demais partículas provavelmente se depositarão em regiões superiores. As micropartículas preparadas a partir do behenato de glicerila na ausência de lecitina de soja apresentam MMAD50% de 8,96 a 12,49 μm, indicando que esta fração de 50% das partículas se depositariam em regiões superiores do trato respiratório.

A fim de obter partículas com diâmetro aerodinâmico adequado e baixa captura dos macrófagos, Yang e colaboradores (2009), prepararam micropartículas poliméricas porosas. Desta forma, o aumento da

porosidade e a consequente redução da densidade das micropartículas levaram à redução do diâmetro aerodinâmico. Por outro lado, os poros aumentaram o diâmetro geométrico das partículas, fator que reduz a probabilidade de captura dos carreadores pelos macrófagos.

Kwon e colaboradores (2007) também prepararam micropartículas poliméricas para administração pulmonar. As micropartículas possuíram diâmetros geométricos médio de cerca de 22 μm, porém, em função do alto grau de porosidade das micropartículas, apresentaram diâmetros aerodinâmicos médio de cerca de 3 μm.

Sendo assim, as amostras MTLQ1:25 e MTLQ1:50 apresentam diâmetros aerodinâmicos médios adequados para administração pulmonar. As formulações MBLQ1:25 e MBLQ1:50, por sua vez, apresentam uma porção respirável referente a 50% das micropartículas, sendo capaz de se depositar adequadamente no trato respiratório. MBQ1:25 e MBQ1:50 poderiam se depositar em regiões superiores, mas ainda possibilitando a liberação da quercetina no sítio de ação.

3.3.5 Avaliação das propriedades de fluxo das micropartículas

A propriedade de fluxo foi avaliada pelo índice de Carr como descrito no item 2.4.5. A tabela 21 apresenta os valores do índice de Carr e a classificação da fluidez.

Tabela 21. Índice de Carr e classificação da fluidez das micropartículas lipídicas

Amostra Índice de Carr (%) Fluidez

MTL 14,93 ± 0,22 Bom MTLQ1:25 18,49 ± 0,22 Favorável a tolerável MTQ1:50 15,79 ± 0,30 Bom MB 16,89 ± 0,55 Bom MBQ1:25 19,47 ± 0,56 Favorável a tolerável MBQ1:50 18,80 ± 0,38 Favorável a tolerável MBL 20,00 ± 0,75 Favorável a tolerável MBLQ1:25 20,99 ± 0,67 Favorável a tolerável MBLQ1:50 15,87 ± 1,30 Bom

Os valores do índice de Carr apresentaram pequena variação, entre 14,93 e 20,99%, indicando que os pós apresentam fluidez variável de boa à favorável/tolerável. Indicando que provavelmente seria

necessária a adição de excipientes para melhoria da fluidez do pós para administração das micropartículas lipídicas por via pulmonar.