Tempo de aceleração do fluxo da via de saída do ventrículo

Houve correlação negativa entre o tempo de aceleração do fluxo da via de saída do ventrículo direito e pressão diastólica final ventricular direita (r= 0,75; p = 0,005) (Figura 16).

Figura17: Correlação entre o tempo de aceleração do fluxo da via de saída do ventrículo direito e pressão diastólica final ventricular direita.

0 2 4 6 8 10 12 0 0.5 1 1.5 2 2.5 VOL DIAS VD ( L/kg) P DF V D ( m m H g) R = 0.45 p =0.01 VOL DIAS VD ( L/kg) M V E co rr R = 0.5 p =0.0016 TE ( k m /h TRIV (ms) R = 0.35 p =0.012 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2 0 10 20 30 40 50 60 0.000 0.500 1.000 1.500 2.000 2.500 3.000 3.500 4.000 4.500 5.000 0.000 0.500 1.000 1.500 2.000 2.500 0 2 4 6 8 10 12 0 10 20 30 40 50 TA ( ms) P DF V D ( m m H g)

A

B

D

C

R = 0.75 p =0.005 Volume diastólico VD/ Peso (ml/Kg)

4.6.3. Massa ventricular esquerda e o volume diastólico ventricular direito

Houve correlação positiva entre a massa ventricular esquerda e o volume diastólico ventricular direito (r= 0,5; p= 0,0016) (Figura 17).

Figura 18: Correlação entre a massa ventricular esquerda e o volume diastólico ventricular direito.

4.6.4. Tempo de aceleração do fluxo da via de saída do ventrículo direito

Houve correlação positiva entre o tempo de aceleração do fluxo da via de saída do ventrículo direito obtido pelo ecocardiograma

Figura 19: Correlação entre o tempo de aceleração do fluxo da via de saída do ventrículo direito obtido pelo ecocardiograma transtorácico com o

5. DISCUSSÃO

De fato, no presente estudo, verificamos que após 10 semanas de DSA o prejuízo da sensibilidade barorreflexa modificou significativamente as variáveis cardíacas, funcionais e autonômicas em ratos W, bem como acentuou os prejuízos já presentes na hipertensão.

Como esperado, o ganho de massa corporal ao longo do período não foi influenciado pela DSA. No entanto, os animais SHR ganharam menos peso, o que é característico desta linhagem (Bell et al., 2004).

A DSA no rato descrita por Krieger (1964), tem sido utilizada como modelo para avaliar o papel do barorreflexo em diferentes situações fisiológicas e patológicas (Alexander et al., 1990; Irigoyen e Krieger, 1998; Miao et al., 2006; Ceroni et al., 2009). Em sua primeira descrição foi apresentada como um modelo de hipertensão neurogênica, mas atualmente tem sido utilizada como um modelo de variabilidade da PA, uma vez que a hipertensão seguida de taquicardia, vistas agudamente (24h), retornavam a níveis de normalidade na fase crônica (Norman et al., 1981; Vasquez e Krieger, 1982; Franchini e Krieger, 1992). Da mesma forma, a hiperatividade simpática para o território renal, detectada na fase aguda, também se restabelece e volta ao normal na fase crônica. Entretanto, o aumento da variabilidade da PA na DSA crônica se mantém (Irigoyen et al., 1995). Este achado tem confirmado o uso da DSA como modelo de variabilidade da PA e da disfunção barorreflexa.

Em acordo com estes conceitos, nesse trabalho os grupos desnervados não apresentaram quaisquer mudanças na PA e FC basais e

mantiveram a variabilidade da PA aumentada. Adicionalmente, nos animais W, apesar do aumento numérico, não houve diferença significativa na modulação simpática avaliada pelo componente de baixa freqüência (LF) da FC nos DAS e nos intactos. Por outro lado, os SHR mostraram um aumento deste componente que se manteve aumentado após a DSA, em comparação ao grupo controle. Em ambos os grupos DSA, houve redução da variabilidade do intervalo de pulso avaliada pelo desvio padrão da média, e aumento da variabilidade da PAS expressa pelo mesmo índice. A variabilidade da PAS expressa pela variância total, também foi maior nos grupos DSA, e adicionalmente aumentada no grupo SHRDSA. A sensibilidade do barorreflexo estava menor nos SHR, e adicionalmente reduzida nos grupos DSA, hipertensos ou não. Estes achados evidenciam o grau de disfunção autonômica observado nesses animais, o que provavelmente contribuiu para o desempenho inferior dos ratos SHRDSA quando comparados ao SHR no TE máximo. Além disso, a dificuldade de atuação do SNA para promover os ajustes durante o esforço (Collins, 2001; Chandler e Di Carlo, 1997; Moraes-Silva et al., 2010; Chandler e Di Carlo, 1997), também devem ter contribuído para uma menor eficiência do sistema cardiovascular. Vale ressaltar que o controle periférico da atividade simpática pode ter sido afetado não só pela desaferentação dos barorreceptores, mas também pela desaferentação concomitante dos quimiorreceptores presentes na região aórtica e carotídea, característico da DSA (Van Vliet, 1999).

Essas evidências da disfunção autonômica (aumento do simpático, diminuição da sensibilidade do barorreflexo e variabilidade da PA constantemente aumentada) também podem explicar as alterações estruturais encontradas nos animais SHR e nos grupos submetidos à DSA. O aumento da variabilidade da PA pela interrupção das aferências carotídeas e aórticas, liberando o simpático de sua inibição tônica, tem sido associado com lesões de órgãos-alvo, mais do que a própria PA constantemente elevada (Miao et al., 2006).

No presente estudo, os SHR com ou sem DSA apresentaram aumento da MVE, da espessura relativa da parede e do septo interventricular corrigido pelo peso, indicando claramente o processo de hipertrofia cardíaca concêntrica nesses grupos, provavelmente acompanhado de grande aumento da fibrose miocárdica (Carabello, 2002). Em adição, a redução da onda S’ do septo interventricular e da região lateral do anel mitral no grupo SHRDSA em relação aos SHR não desnervados e ao controle desnervado indicam disfunção sistólica segmentar do VE, mesmo em presença da função sistólica preservada nesses animais. Saliente-se que esse é o primeiro trabalho a descrever a função sistólica e diastólica segmentar obtidas pelo Doppler tecidual nesse modelo.

Quanto à função diastólica do VE, não se observou diferença entre os grupos, com exceção do TRIV, que foi maior nos SHR com ou sem DAS em relação ao W, indicando disfunção diastólica nos hipertensos. Houve redução no grupo SHRDSA em relação aos SHR, o que poderia indicar disfunção diastólica mais avançada nesse grupo, visto que o tamanho do

átrio esquerdo também é maior em SHRDSA em relação aos não DSA. Estudo prévio de nosso grupo mostrou, de fato, prejuízo da função diastólica em animais normotensos DSA, independente da variação dos níveis pressóricos (Mostarda et al., 2010).

A análise da função cardíaca global pelo IDM do VE, avaliado pelo Doppler pulsátil, foi maior no SHR em relação ao W, como esperado. Entretanto, esse mesmo índice avaliado pelo Doppler tecidual do VE, foi maior no SHRDSA quando comparado ao SHR, sugerindo que a disfunção barorreflexa pudesse induzir um prejuízo adicional nesse índice. A importância desse achado reside no fato desse índice ter valor prognóstico em várias cardiopatias, incluindo pacientes com hipertensão arterial pulmonar (Tei et al., 1996), abrindo a possibilidade de ser usado futuramente como tal, frente à disfunção barorreflexa e sua repercussão funcional sobre o coração (Moller et al., 2001). Outra vantagem é o fato de ser um índice reprodutível e não ser baseado em modelos geométricos da função ventricular. Vale lembrar que o Doppler tecidual pode ter produzido um resultado mais consistente, visto que a avaliação da função sistólica e diastólica foi realizada no mesmo ciclo cardíaco.

Diferentemente do encontrado previamente em nosso laboratório (Moraes-Silva, et al., 2010), não se observou variações da morfologia do VE no WDSA no presente trabalho. Tal diferença pode ser atribuída ao processo de desnervação, que não necessariamente é homogêneo em todos os animais, visto haver fibras aferentes com trajetos diferenciados em direção ao sistema nervoso central, correndo dentro do nervo vago, por exemplo.

A hipertrofia ventricular esquerda é uma adaptação reconhecida do miocárdio para reduzir o estresse pressórico sobre as paredes da câmara ventricular (Bing et al., 1995). A alteração na massa e na geometria da câmara permite que o ventrículo se adapte ao aumento de trabalho cardíaco mantendo a sua fração de ejeção. Se o estímulo for persistente, surgirão alterações na função miocárdica que levam à insuficiência cardíaca (Cicogna

et al., 1997). O remodelamento cardíaco, assim como o vascular, é uma

alteração presente na hipertensão que pode estar relacionada a diferentes mecanismos fisiopatogênicos que se sobrepõem com o avanço da doença. Um deles é o aumento de angiotensina II (Laragh e Mancia, 1992). A hipertrofia ventricular esquerda observada em animais SHR, evidenciada pela relação peso ventricular esquerdo/peso corporal está aumentada em 20 semanas e associada com o aumento da expressão do gene da ECA (Schunkert et al., 1990), sugerindo a participação do sistema renina- angiotensina no desenvolvimento da hipertrofia cardíaca. A compensação das sobrecargas hemodinâmicas pela hipertrofia pode ser vista como uma alça de retro-alimentação iniciada pelo aumento da tensão na parede das câmaras cardíacas, provocando aumento da síntese protéica, que, por sua vez, reduz a tensão provocada pela sobrecarga. As sobrecargas de pressão produzem sinais mecânicos que provocam a replicação dos sarcômeros em paralelo, o que leva a um aumento da espessura e à conseqüente redução na tensão da parede da câmara. Da mesma forma, a persistência do estímulo mecânico causada por resposta funcional ou fenotípica inapropriada dos cardiomiócitos leva à dilatação progressiva do VE e

alterações na estrutura do miocárdio, onde coexistem a hipertrofia e a degeneração dos cardiomiócitos (Braunwald e Bristow, 2000).

Considerando ainda a alta variabilidade da PA na hipertensão e na DSA, e quando essas condições estão associadas, a hipertrofia do VD também tem sido relatada (Van Vliet, 1999), embora nem sempre encontrada (Miao et al., 2003). Os autores inclusive relatam que o aumento do VD encontrado por Van Vliet pode ser devido ao tipo de medida, pois o aumento do peso do VD está correlacionado à redução do peso corporal. Associado a isso, Miao e cols, em 2003 fazem referência a dados não publicados de seu laboratório, no qual encontraram aumento de 22% no VD e redução de 6% no peso corporal dos ratos normotensos após a DSA.

A avaliação dos resultados morfológicos e da função do VD, pelo uso do eco transesofägico, demonstraram que tanto o volume máximo (diástole), como o volume mínimo (sístole) do VD estão maiores nos hipertensos, desnervados ou não, sugerindo que a HAS associada ou não a disfunção do VE, pode estar relacionada a essas alterações morfológicas do VD. Nesse sentido vale ressaltar que embora a recomendação da sociedade americana de ecocardiografia (Rudski et al., 2010) seja de que se use as áreas nas avaliações morfológicas de VD, e não o volume, conforme mostrado nesse trabalho, que pode também ser um indicador dessas alterações, uma vez que foi obtido pelo eco bidimensional. Além disso, houve uma correlação positiva entre a MVE e o volume máximo do VD, dando suporte a hipótese anterior. Adicionalmente, a fração de ejeção

do VD estava reduzida nos SHRDSA, indicando um prejuízo da função maior nesse grupo.

A PDF do VD foi maior nos grupos experimentais em relação ao grupo controle intacto, indicando que tanto a desnervação como a hipertensão associada ou não a DSA, promoveram disfunção diastólica do VD. Além disso, foi obtida uma boa correlação entre a PDF do VD e o volume máximo do VD, indicando disfunção do VD por ambas abordagens: invasiva e não invasiva.

É possível que a diminuição do tempo de aceleração do fluxo da via de saída do VD nos grupos DSA, SHR e SHRDSA, tenha levado à hipertensão pulmonar, e conseqüentemente à hipertrofia do VD, especialmente porque a DSA realizada incluiu a remoção das aferências quimiorreceptoras. De fato, trabalho prévio de nosso grupo, ainda não publicado mostrou aumento da expressão de genes fetais no VD de animais desnervados, hipertensos ou não, indicando fortemente o desencadeamento de um processo de hipertrofia das paredes dessa cavidade (Flues K, 2011, submetido). Além disso, nossas considerações anteriores estão de acordo com a hipótese de Van Vliet (1999), a qual indica que na DSA a hipertrofia do VD está presente devido à desnervação concomitante dos quimiorreceptores, havendo, inclusive repercussões sobre a circulação pulmonar, o que aumentaria o estímulo para a hipertrofia da câmara direita do coração. Em acordo com essas idéias, as medidas de TAc obtidas no presente estudo, tanto pela ecocardiografia ETT quanto ETE, foram sinalizadoras indiretas de hipertensão pulmonar, que associada

com a queda da fração de ejeção do VD e da velocidade sistólica da região lateral do anel tricúspide pelo Doppler tecidual, reforçam a possibilidade da elevação da pressão pulmonar no grupo SHRDSA. Acrescente-se a essa informação, a boa correlação obtida entre as medidas efetuadas pelo eco TT e TE (r= 0,53, p= 0.001). Fica, entretanto, uma questão não bem resolvida: não se sabe qual a importância relativa da disfunção do VE e do papel da provável hipertensão pulmonar sobre a disfunção do VD nesse grupo.

A fibrose miocárdica é um acúmulo desproporcional de fibras colágenas no tecido cardíaco. Como estrutura protéica, o colágeno pode ser considerado tecido inerte, repositor de necrose, num processo denominado fibrose reparativa. Estudos mostraram que o acúmulo reativo de colágeno ocorre no miocárdio e é expresso como fibrose perivascular das artérias coronárias intramiocárdicas, se estendendo para as regiões vizinhas. Esta fibrose reativa aumenta a rigidez tecidual (Montes, 1996).

As fibras elásticas são também componentes importantes nas estruturas cardíaca e vascular, conferindo-lhes maior elasticidade. Há muito se sabe que a elasticidade presente no tecido conjuntivo exerce importante função protetora ao atuar como uma mola tênsil durante o trabalho muscular (Montes, 1996). Na HAS pode haver uma maior destruição de fibras elásticas decorrentes do processo fisiopatológico da hipertensão ou mesmo uma alteração na elastogênese (Arribas et al., 2006). Assim, a HAS poderia contribuir para uma menor concentração de fibras elásticas, tanto cardíacas quanto vasculares, conferindo ao coração uma estrutura menos elástica, o

que dificultaria a contratilidade. Esta morfologia do coração seria, portanto, responsável pela condição da estrutura do coração na insuficiência cardíaca, que não por acaso, pode ser uma conseqüência da hipertensão crônica. As alterações do sistema elástico ocorrem concomitantemente ao acúmulo de colágeno. Na HAS, achados de Deyl e cols. (1985, 1987), sugerem haver diferentes tipos de elastina, cuja proporção estaria alterada na HAS. Muitos estudos, embora não conclusivos, sobre vias gênicas regulatórias dos processos de hipertrofia patológica e fisiológica podem ser encontrados na literatura (Wakatsuki et al., 2004; Heineke e Molkentin, 2006; McMullen e Jennings, 2007). Vale lembrar que a disfunção do VE é estruturalmente verificada pelo desequilíbrio entre elementos contráteis e elásticos, os quais podem ter como causa principal a disfunção autonômica. As alterações autonômicas e cardiovasculares decorrentes da hipertensão, bem como da DSA, têm sua gênese em mecanismos neurogênicos semelhantes, ou seja, devido à perda de um controle ideal do tamponamento das variações pressóricas.

5.1. Considerações finais

Em síntese, observamos que a ausência do controle reflexo da circulação exercido predominantemente pelos barorreceptores, induz prejuízos funcionais e estruturais tanto em animais normotensos quanto em hipertensos. A hipertensão associada ou não a DSA induz a hipertrofia cardíaca concêntrica de VE, enquanto a DAS associada à hipertensão reduz

o tempo de aceleração do fluxo da via de saída do VD. Nossos resultados sugerem que a disfunção baroreflexa participa do comprometimento da função VD. Além disso,as mudanças observadas nos índices ecocardiográficos sugerem que a DSA pode induzir hipertensão pulmonar, reforçando o papel da disfunção barorreflexa na patogênese da doença cardíaca hipertensiva.

5.2. Limitações do estudo

Para realização do ecocardiograma transesofágico foi necessária a intubação orotraqueal dos animais, pela depressão respiratória que ocorre durante a manipulação do transdutor transesofágico no esôfago médio.

6. Conclusões

Este estudo permitiu identificar as seguintes ocorrências em ratos Wistar normotensos e ratos espontaneamente hipertensos com e sem desnervação sino-aórtica (10 semanas):

- hipertrofia concêntrica do VE; disfunção sistólica segmentar e diastólica global do VE; disfunção sistólica global e segmentar, e diastólica global do VD; sinais indiretos de hipertensão arterial pulmonar, avaliados pela ecocardiografia, e mais evidentes no grupo espontaneamente hipertenso com desnervação sino-aórtica;

- os ratos espontaneamente hipertensos apresentaram melhor capacidade funcional em relação aos ratos wistar desnervado, enquanto os ratos espontaneamente hipertensos desnervados mostraram diminuição em relação aos ratos espontaneamente hipertensos;

- elevação das pressões de enchimento biventriculares em todos os grupos, comparados com o grupo Wistar;

- aumento da modulação da atividade simpática e redução da parassimpática cardíaca; desequilíbrio do controle autonômico cardiovascular, mais evidente nos animais desnervados;

- relação negativa entre pressão diastólica final do VD com o tempo de aceleração do fluxo da via de saída do VD, e positiva com o volume máximo de VD, sugerindo boa acurácia do ecocardiograma na avaliação do VD em pequenos animais.

7. Referências bibliográficas

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