Tentativa de Síntese do Fragmento C1−C18 do Marinisporolídeo A

Nosso primeiro alvo na busca por solucionar o problema de hidrólise do grupo éster foi o composto 421 que contém o grupo TIPS. De acordo com resultados presentes na literatura, ésteres de TIPS podem ser removidos seletivamente na presença de éteres de TBS utilizando-se KF.274

Ao invés de utilizarmos o aldeído 405 para a otimização da reação de olefinação de Horner−Wadsworth−Emmons e hidrólise do grupo éster, preparamos o aldeído modelo 424 (Esquema 164).

A reação de metátese cruzada de olefinas entre o composto 372 e crotonaldeído (306), mediada pelo catalisador de Hoveyda−Grubbs de segunda geração (206), forneceu o aldeído modelo 424 em 91% de rendimento e diastereosseletividade superior a 95:05 em favor do isômero E.94

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Os experimentos contidos nesta seção foram realizados entre abril e outubro de 2014. Além disto, neste período foi necessário retornar nas etapas iniciais do trabalho para a preparação de maiores quantidades da olefina 403 (Esquema 155).

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a) Paterson, I.; Britton, R.; Delgado, O.; Meyer, A.; Poullennec, K. G. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 4629. b) Paterson, I.; Britton, R.; Delgado, O.; Gardner, N. M.; Meyer, A.; Naylor, G. J.; Poullennec, K. G. Tetrahedron

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Esquema 164: Preparação do aldeído modelo 424.

Com o aldeído modelo em mãos, voltamos nossa atenção para a síntese dos fosfonatos 425 e 429 (Esquemas 165 e 166).

Esquema 165: Preparação do fosfonato 425.

A hidrólise do éster 310 utilizando NaOH forneceu o ácido 129 (99%) que, após esterificação de Yamaguchi, levou à formação do éster fosfonato 425 em 94% de rendimento (Esquema 165).38

A reação de Horner−Wadsworth−Emmons entre o fosfonato 425 e o aldeído 282 levou à formação do éster 426 em 74% de rendimento e diastereosseletividade superior a 95:05 em favor do isômero E (Esquema 166).A remoção do éter de silício do composto 426 utilizando TBAF forneceu o álcool 427 em 94% de rendimento. A reação de substituição nucleofílica do álcool 427 com PBr3 seguida por uma reação de Michaelis−Arbuzov forneceu o fosfonato 428

em 88% de rendimento para duas etapas. A remoção do grupo TIPS com TFA e Et3SiH,275

275

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seguida por reação com TIPSCl e Et3N levou à formação do fosfonato 429 em 84% de

rendimento para duas etapas.276

Esquema 166: Preparação do fosfonato 429.

Para o nosso desapontamento, o material de partida foi recuperado na tentativa de síntese do pentaeno 430 a partir da reação de olefinação de Horner−Wadsworth−Emmons entre o fosfonato 429 e o aldeído 424 (Esquema 167).

Esquema 167: Tentativa de preparação do pentaeno 430.

A partir deste experimento, especulamos sobre uma menor acidez do hidrogênio na posição C8 do fosfonato 429 em relação ao fosfonato 304.

Tanto a reação de olefinação de Horner−Wadsworth−Emmons apresentada no esquema 162 quanto a do esquema 167 utilizam três equivalentes de fosfonato. Para verificar a nossa hipótese, realizamos um experimento de caráter qualitativo. Sabendo que a solução do ânion do fosfonato 429 em THF apresenta coloração vermelho bem intenso, repetimos a reação do esquema 167 com apenas um equivalente de fosfonato e, para nossa surpresa, a coloração vermelho intenso desapareceu instantaneamente após a adição de uma solução do aldeído 424 (Figura 23). A partir desta observação, acreditamos que o hidrogênio da posição

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C8 apresenta valor de pKa superior ao dos hidrogênios da posição C18 e o ânion do fosfonato estaria abstraindo o hidrogênio da posição C18 do composto 424.

Figura 23: Solução do ânion do fosfonato 429 antes (esquerda) e após a adição do aldeído 424 (direita).

Em nossas mãos, as reações de olefinação de Horner−Wadsworth−Emmons envolvendo aldeídos α,β-insaturados e fosfonatos com conjugação estendida necessitavam de várias horas a temperatura ambiente para se completarem. Com o intuído de diminuir o tempo reacional da reação para instalar o pentaeno conjugado, decidimos remover a insaturação do aldeído da porção poliol e aumentar uma insaturação do fosfonato da porção poliênica.

A reação de diidroxilação de Upjohn do composto 372,47 seguida por clivagem oxidativa por NaIO4 forneceu o aldeído 431 em 95% de rendimento para duas etapas (Esquema 168).

Esquema 168: Preparação do aldeído 431.

Com o aldeído 431 em mãos, voltamos nossa atenção para a preparação do fosfonato

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A reação de Horner−Wadsworth−Emmons entre o fosfonato 179 e o aldeído 282 levou à formação do éster 432 em 91% de rendimento e diastereosseletividade superior a 95:05 em favor do isômero E (Esquema 169). A reação de redução do éster 432 utilizando DIBAL-H (99%), seguida por oxidação nas condições de Swern forneceu o aldeído 433 em 96% de rendimento.15

Esquema 169: Preparação do aldeído 433.

A reação de Horner−Wadsworth−Emmons entre o fosfonato 425 e o aldeído 433 levou à formação do éster 434 em 79% de rendimento e diastereosseletividade superior a 95:05 em favor do isômero E (Esquema 170). A remoção do éter de silício do composto 434 utilizando TBAF forneceu o álcool 435 em 95% de rendimento. A reação de substituição nucleofílica do álcool 435 com PBr3 seguida por uma reação de Michaelis−Arbuzov forneceu o fosfonato 436

em 71% de rendimento para duas etapas. A remoção do grupo TIPS com TFA e Et3SiH,275

seguida por reação com TIPSCl e Et3N levou à formação do fosfonato 437 em 77% de

rendimento para duas etapas.276

Esquema 170: Preparação do fosfonato 437.

Surpreendentemente, a tentativa de preparação do pentaeno 430 a partir da reação de olefinação de Horner−Wadsworth−Emmons entre o fosfonato 437 e o aldeído 431 levou à completa degradação do material de partida em menos de cinco minutos (Esquema 171).

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Esquema 171: Tentativa de preparação do pentaeno 430.

Apesar de não apresentar utilidade sintética, não ficamos menos encantados em observar o efeito causado pelo aumento de uma dupla ligação: enquanto a solução do ânion do fosfonato 429 apresentou uma coloração vermelho intenso, a solução do ânion do fosfonato 437 apresentou uma coloração azul intenso (Figura 24).

Figura 24: Solução do ânion do fosfonato 437 em THF.

Em virtude dos problemas encontrados, em outubro de 2014 decidimos abandonar a estratégia utilizando um éster de TIPS e voltamos nossa atenção para o segundo alvo: o composto 422 contendo um éster metílico (Figura 22).