Therapeutical Target Database (TTD)

O TTD, é um banco de dados de proteínas e RNA reconhecidos como alvos terapêuticos a partir de uma inspeção manual da literatura. O projeto é mantido pelo Bioinformatics and Drug Design Group, sediado no Departamento de Ciência da Computação da Universidade Nacional da Singapura [Chen et al., 2002; Zheng et al., 2006].

A interface não oferece flexibilidade para buscas mais complexas. Mas os dados estão disponíveis em um arquivo no formato CSV (Figura 4.2). Também são dispo- nibilizados arquivos MOL e SDF dos fármacos e arquivos contendo as sequências dos alvos em formato FASTA. Algumas discrepâncias foram encontradas e resolvidas. O identificador AC Number do UniProtKB é fornecido nos casos em que o alvo é uma proteína. (Esse importante item facilitador, e próprio arquivo para download, não es- tavam disponíveis no início deste projeto.) Mesmo com o arquivo, a análise foi difícil em função de seu formato, de valores ausentes e de erros tipográficos. Por exemplo, o primeiro alvo da lista é uma sequência depositada no Swiss-Prot, mas a o arquivo não fornece o UniProt ID. O primeiro código em cada linha designa o alvo, mas em seguida não há padrão muito bem definido. Por exemplo, linhas que indicam as doenças as- sociadas ao alvo são denotadas pela palavra-chave “Disease” na segunda coluna, mas as linhas que designam o mecanismo de ação são identificadas pelo próprio mecanismo em si (Antagonist, Agonist, Binder etc.).

Os parâmetros possíveis para a pesquisa no banco são:

• Target Name: campo textual sem possibilidade de uso de operadores lógicos; • Type of the Target: botões de rádio com as opções All, Successful, Clinical Trial

e Research;

• Drug Name: campo textual também sem permitir o uso de operadores lógicos; • Type of the Drug: botões de rádio com as opções All, Approved e Clinical Trial; • Disease Indication: caixa de seleção sem possibilidade de seleções múltiplas; • Target BioChemical Class: como no caso do campo “Disease Indication”; • Drug Mode of Action: como no caso do campo “Disease Indication” e • Drug Therapeutic Class: como no caso do campo “Disease Indication”.

Nenhum campo é obrigatório, mas a simples consulta onde passa-se apenas os valores “All” tanto para o campo “Type of Target” como também para o campo “Type

20 Capítulo 4. Materiais e Métodos

Figura 4.2. Arquivo de dados do TTD. O próprio formato do código indica o tipo do alvo enquanto Successful (TTDSxxxxx), Clinical trial (TTDCxxxxx) ou Pre-clinical trial (TTDRxxxxx). O código TDS00012 (faltando um T) que aparece na figura é de um erro encontrado no arquivo original. O identificador do UniProt não é fornecido para todos os alvos proteicos (como no caso do primeiro da lista). As linhas que exibem a função e a sequência do muscarinic acetylcholine receptor estão truncadas à direita por questão de espaço.

4.2. Bancos de dados de públicos 21

dados, resulta em “Sorry, Nothing is found”. Todos os campos atuam na busca como filtros positivos. Não há o equivalente ao operador lógico NOT.

A interface permite fazer buscas por similaridade de sequências da proteína usando BLAST, onde uma única proteína deve ser passada por vez em formato FASTA. Também é possível realizar buscas por similaridade estrutural do composto sintetizado baseada na métrica de Tanimoto. O composto deve ser fornecido submetendo-se um arquivo em formato MOL ou SDF que contenha a estrutura de um único composto.

A exibição dos resultados é no formato HTML com os dados referentes a cada alvo são exibidos em uma grande tabela. Quando uma consulta resulta em mais de um alvo, uma página intermediária é exibida contendo o indicador do alvo, seu nome e algumas informações resumidas. As referencias que corroboram a identificação do alvo aparecem no final da tabela.

A partir de sua nova versão, o TTD formalizou o uso de seus identificadores próprios para alvos e fármacos. Na versão anterior, nenhum identificador era citado. Mas o padrão adotado apresenta o mesmo defeito do padrão inicialmente adotado pelo DrugBank. Apresenta uma característica desinteressante para que o identificador possa ser estável e tornar-se universal. Tanto os identificadores usados para alvos como aqueles usados para fármacos carregam em si uma propriedade sobre um estado atual do objeto que eles representam. No caso dos alvos, aqueles classificados como “Successful” recebem um identificador que inicia com TTDS, os que são identificados como alvos em processo de experimentação na fase clínica são designados por identificadores iniciados por TTDC e aqueles identificados em fase de pesquisa pré-clinica são designados por identificadores iniciados por TTDR. Algo semelhante ocorre para os fármacos cujos identificadores iniciam-se por DAP, DCL ou DPR conforme o fármaco seja aprovado ou encontre-se nas fases clínica, pré-clinica (testes com animais) ou “experimental” (testes in vitro) com os primeiros alvos. Se um alvo classificado como experimental passa a ser reclassificado como “alvo de sucesso”, é necessário alterar seu código e isso pode eventualmente invalidar links em outras bases. Além disso, um alvo pode ser classificado como caso de sucesso para determinada terapia, mas encontrar-se em fase experimental para outro medicamento ou terapia. Complicações semelhantes podem ocorrer no caso dos medicamentos que são reclassificados.

O mais atraente no TTD é que ele é focado no alvo, ao passo que o DrugBank e o KEGG-DRUG são focados no fármaco. Todos são repositórios de dados ricos com informações obtidas pela curagem manual da literatura científica. Mas nenhum desses ambientes oferece facilidade para selecionar determinado conjunto de alvos, fármacos ou referências para proceder outros procedimentos computacionais.

22 Capítulo 4. Materiais e Métodos