O tioconazol (Figura 2) é um agente antifúngico imidazólico originalmente sintetizado pela Pfizer U.K. (Sandwich, Inglaterra). Altamente lipossolúvel, apresenta coeficiente de partição de 5,3, peso molecular de 387,7 g/mol, e pKa de 6,5, sendo portanto uma base fraca (JERVONS, 1979). Seu espectro de ação é amplo, possuindo atividade inibitória frente a leveduras, fungos, incluindo os filamentosos e dermatófitos (JERVONS et al., 1979). Apresenta, ainda, atividade frente à clamídias, tricomonas e bactérias gram-positivas (FROMTLING, 1988). É indicado para a terapia tópica de dermatofitoses, especialmente aquelas que acometem pele e unha e candidíase vaginal (FROMTLING, 1988); demonstrou- se eficaz frente à infecções bacterianas (gram-positivas) secundárias à micoses (MUÑOZ et al., 2010).
Figura 2. Estrutura química do tioconazol.
O mecanismo de ação deste imidazólico consiste na inibição da 14-α-esterol desmetilase, o que impede a síntese do ergosterol e faz com que haja um acúmulo de 14-α- metilesteróis, comprometendo as funções enzimáticas relacionadas à membrana fúngica, levando à inibição do crescimento (GOODMAN; GILMAN, 2006), caracterizando sua ação fungiostática. Além disso, possui ação fungicida, por causar dano direto à membrana celular dos micro-organismos sensíveis (FROMTLING, 1988), independentemente do estágio de crescimento do fungo (diferindo de outros imidazólicos). Sua atividade antifúngica in vitro contra dermatófitos, leveduras e bactérias é igual ou superior aos demais imidazólicos, tais como miconazol, bifonazol e clotrimazol (ODDS; WEBSTER; ABBOTT, 1984). Em estudo realizado por Jervons e colaboradores (1979), as concentrações inibitórias mínimas (CIM) de tioconazol frente a espécies de Candida, Trichophyton, Microsporum e Criptococcus
neoformans foram inferiores às encontradas para o miconazol. Os valores de CIM do
tioconazol variam de 0,2 - 25 μg/mL para dermatófitos e 0,2 - 12,5 μg/mL para Candida albicans.
Devido ao seu amplo espectro de ação antifúngica, o tioconazol é indicado para o tratamento das mais variadas afecções causadas por fungos. Para o tratamento de candidíase vaginal, é administrado sob forma de óvulos na dose única de 300 mg (HOUANG; LAWRENCE, 1985) e pomadas ou cremes a 6,5 % (JONES; BALE; HOBAN, 1993; NYIRJESY, 2008). No tratamento de vulvovaginites, o tioconazol é eficaz na redução dos sintomas e na extinção do agente micológico com taxas de cura entre 85 % e 96 % (HENDERSON, 1983), demonstrando superioridade em relação ao econazol, clotrimazol e miconazol (FROMTLING, 1988).
No tratamento tópico das micoses da pele, o tioconazol é utilizado na forma de creme, loção ou pó, na concentração de 1 % (SWEETMAN, 2006). A aplicação de creme de tioconazol a 1% demonstrou eficácia superior ao creme de miconazol a 2% no tratamento de infecção cutânea causada por T. rubrum, com taxas de cura de 80% e 38%, respectivamente (FREDRIKSSON, 1983). É importante salientar que o fármaco, para exercer sua ação, deve permanecer no local da infecção, neste caso, no estrato córneo, uma vez que este é o local de infecção dos dermatófitos. Soube e Sekiguchi (2004) conduziram um estudo referente à absorção percutânea e distribuição intracutânea de soluções tópicas de tioconazol, miconazol e bifonazol (empregados na concentração de 1% cada) e concluíram que o tioconazol alcança concentrações superiores no estrato córneo e na epiderme em relação aos demais fármacos testados.
A escolha de tioconazol para o tratamento de onicomicoses também tem sido estudada (FINCH; WARSHAW, 2007). É indicado como monoterapia em onicomicoses que não envolvam a matriz ungueal, por 6 a 12 meses (MURTHY; MAIBACH, 2013). Em ensaio clínico, a utilização da solução de tioconazol a 28% proporcionou melhora na infecção ungueal causada por T. rubrum, Hendersonula toruloidea e Acremonium e, destes, 22% apresentaram remissão completa dos sintomas. Nenhum voluntário respondeu ao tratamento com griseofulvina ou cetoconazol (HAY; MACKIE; CLAYTON, 1985). Em outro estudo, a solução na mesma concentração de fármaco (28%), demonstrou ação fungicida in vitro frente aos principais agentes causadores das infecções ungueais (T. rubrum e C. albicans) em um período de exposição de cinco minutos (CRYER; ROBINSON, 1997). Apesar do superior desempenho do tioconazol no tratamento destas infecções, a eficácia clínica não demonstra a mesma performance encontrada nos experimentos in vitro. Isto ocorre devido à difícil obtenção de uma concentração efetiva do fármaco no local de ação, tendo em vista a baixa penetrabilidade do tioconazol através da placa ungueal (CRYER; ROBINSON, 1997).
Como demonstrado, as formas farmacêuticas e as concentrações de tioconazol nelas presente são variadas. Para o tratamento de lesões na pele encontra-se disponível na forma de creme, loção, spray ou pó dermatológico a 1%; para o tratamento de onicomicoses a forma indicada é solução tópica a 28%. No tratamento de vulvovaginites é utilizado em creme ou pomada, na concentração de 6,5% e em óvulos de 300 mg (SWEETMAN, 2006). Todavia, para que se atinja a concentração necessária para a eficácia desejada, principalmente no tratamento de onicomicoses, é necessário que altas concentrações deste fármaco sejam empregadas, em virtude de sua baixa absorção (FROMTLING, 1988). Entretanto, o emprego de altas concentrações de tioconazol tem sido associado ao surgimento de reações adversas, como alergias de contato (STUBB et al., 1992; GUIN; KINKANNON, 1997). A frequência da ocorrência de reações adversas oriundas da aplicação de imidazóis está principalmente relacionada com a concentração utilizada para as diferentes infecções. Dentre eles, o tioconazol é aquele que apresenta maior relação entre a concentração usual e a ocorrência de reações (DOOMS-GOOSENS et al., 1995). Ao avaliar durante 42 meses a ocorrência de reações oriundas do contato com tioconazol em 72 pacientes, e obtendo uma alta incidência de reações adversas, Heikkila e colaboradores, em 1996, sugeriram a utilização de tioconazol como marcador para dermatites de contato por imidazóis. Além disso, alergias na região genital são frequentemente relatadas após a administração tópica de formulações contendo tioconazol (SONNEX, 2004).
Novas estratégias vêm sendo propostas a fim de contornar as adversidades apresentadas pelo tioconazol, como baixa solubilidade e efeitos adversos locais. Attama e colaboradores (2011) desenvolveram microemulsões contendo o fármaco a fim de obter uma forma de liberação oral para o mesmo. Um aumento na atividade antifúngica in vitro e na biodisponibilidade in vivo foi verificada pelos autores. Entretanto, não foi relatado o estudo de eficácia desta formulação para o tratamento de micoses superficiais. Em nosso grupo de pesquisa, Ribeiro e colaboradores (2016) obtiveram produtos secos a partir da desidratação por liofilização e por secagem por aspersão de nanocápsulas poliméricas e nanoemulsões contendo tioconazol. Neste trabalho foi observado que os métodos de secagem não influenciaram na atividade antifúngica do tioconazol, e que as nanocápsulas secas por aspersão apresentaram melhor controle na liberação do fármaco.
3.3 MATÉRIAS-PRIMAS DE ORIGEM VEGETAL PARA O TRATAMENTO DE