A.1 Redes de GxG geradas pelo GeneMANIA
6.3 Trabalhos futuros
6.3 Trabalhos futuros
A seguir, apresentamos algumas ideias de trabalhos futuros que podem ser exploradas utilizando a metodologia proposta. Ainda não há um protocolo para tratar as bases de dados de GWAS em sua completude. Buscar relações entre os SNPs torna-se computaci- onalmente intratável devido ao número de variantes.
Como alternativa para análise dos dados de GWAS, pretendemos combinar e explorar mais características das redes de interação gene-gene para priorizar SNPs das bases de dados de GWAS, que conduzam a associações relevantes com os fenótipos. Torna-se indispensável realizar o mesmo estudo com dados de genótipos para populações diferentes. Replicações independentes com amostras maiores serão importantes para confirmar os rankings apresentados. Em estudos futuros, será também importante incluir as análises de epistasia entre os genes, para investigar associações conjuntas com os fenótipos.
De acordo com os resultados experimentais, a dimensionalidade dos dados constitui um grande desafio para tarefas de classificação, bem como para seleção de características em face da ocorrência de SNPs em LD. Assim, a implementação de novos métodos para classificação e desenvolvimento de novas métricas para quantificação das variáveis é imprescindível. A investigação metodológica do uso do índice Gini deve ser avaliada de outras perspectivas, pois de acordo com os experimentos sabe que LD influência, de forma a decrescer os valores de importância atribuídas as variantes. Outra perspectiva é investigar novas métricas de seleção de características, ou mesmo propor modificações às métricas já existentes para possíveis aplicações e consequentes comparações com os resultados aqui apresentados.
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A
Redes de Interações Gene-Gene
Neste apêndice são apresentadas evidências dos relacionamentos entre genes, de acordo com as redes geradas pelo GeneMANIA. Assim, para compor a rede restringimos a lista de genes apresentados, nas tabelas Tabela 5.1 e Tabela 5.2 que expõe os rankings ver Tabela 4.5. O objetivo, é identificar os possíveis relacionamentos entre, os genes já associados com a DA e os novos genes identificados.
Na Figura A.1 (A) são apresentandos todos os relacionamentos, considerando todas as categorias de dados, passíveis de consulta no GeneMANIA. De forma a melhor visualizar tais relacionamento, extraimos as interações para cada categoria de rede e destacamos individualmente, por linhas vermelhas, ao longo das redes, apresentadas na Figura A.1, como forma de melhor análisar tais evidências. Uma característica que o GeneMANIA apresenta é que quanto mais espessa a aresta de ligação entre os genes, mais forte será a evidência de interação entre os genes. Por fim, é importante notar que os genes relatados nos rankings, ver Tabela 5.1 e Tabela 5.2 interagem nas mais diversas categorias de redes GxG e para alguns dos genes até mais que uma categoria, assim com base em evidências são fortes candidatos a susceptibilidade para DA ou MCI.
Na Seção 5.3.1 são discutidos os genes encontrados, em termos de suas interações e associações com a DA.
LDLRAP1 ABCA7 CD2AP SH3GL2 RIMBP2 AMPH CBL IL2RA LASP1 MS4A6 SH3PXD2B PICALM SYNJ2 BIN1 ENSG00000214787 MMP25 NEBL CLU APOE KIRREL ENTHD1 CR1 SNAP91 HIP1 CD33 RIMBP2 SNAP91 KIRREL NEBLENTHD1 HIP1 SH3GL2 CLU MMP25 CR1 APOE CD33 AMPH LDLRAP1 ABCA7 CD2AP CBL SH3PXD2B MS4A6 PICALM SYNJ2 BIN1 LASP1 IL2RA ENSG00000214787 LDLRAP1 ABCA7 CBL RIMBP2 CD2AP AMPH SH3GL2 IL2RA ENSG00000214787 MS4A6 SH3PXD2B PICALM SYNJ2 BIN1 LASP1 MMP25 NEBL CLU APOE KIRREL CD33 CR1 SNAP91 HIP1 ENTHD1 LDLRAP1 ABCA7 CD2AP SH3GL2 RIMBP2 AMPH CBL IL2RA LASP1 MS4A6 SH3PXD2B PICALM SYNJ2 BIN1 ENSG00000214787 MMP25 NEBL CLU APOE KIRREL ENTHD1 CR1 SNAP91 HIP1 CD33 (A) Rede de interações GxG!
(C) ) Interações GxG por co-localização!
(B) Interações GxG por co- expressão gênica!
(D) Interações GxG por epistase.!
LDLRAP1 ABCA7 CBL RIMBP2 CD2AP AMPH IL2RA ENSG00000214787 MS4A6 SH3PXD2B PICALM LASP1 BIN1 SYNJ2 MMP25 NEBL CLU APOE KIRREL CD33 CR1 SNAP91 HIP1 ENTHD1 SH3GL2 LDLRAP1 ABCA7 CD2AP SH3GL2 RIMBP2 AMPH CBL IL2RA LASP1 MS4A6 SH3PXD2B PICALM SYNJ2 BIN1 ENSG00000214787 MMP25 NEBL CLU APOE KIRREL ENTHD1 CR1 SNAP91 HIP1 CD33 LDLRAP1 ABCA7 CD2AP SH3GL2 RIMBP2 AMPH CBL IL2RA LASP1 MS4A6 SH3PXD2B PICALM SYNJ2 BIN1 ENSG00000214787 MMP25 NEBL CLU APOE KIRREL ENTHD1 CR1 SNAP91 HIP1 CD33 LDLRAP1 ABCA7 CBL SH3GL2 RIMBP2 AMPH CD2AP IL2RA ENSG00000214787 MS4A6 SH3PXD2B PICALM SYNJ2 BIN1 LASP1 MMP25 NEBL CLU APOE KIRREL CD33 CR1 SNAP91 HIP1 ENTHD1
(E) Interações GxG por vias biológicas.!
(G) Interações proteína-proteína.!
(F) Interações por compartilhamento de domínios proteicos!
(H) Interações GxG por função biológica.! Figura A.1: Redes de GxG geradas pelo GeneMANIA. Os vértices (nodos) correspondem aos genes resultados das meta-análises (nodos vermelhos), provenientes dos GWAS catalogados no AlzGene e os potenciais genes (nodos em cinza), como novos genes de susceptibilidade, retratados no ranking gerado pela RF. As interações (arestas) estão destacadas em vermelho e ligam um gene a outro.