Em 1943, Leo Kanner, um psiquiatra infantil apresentou 11 casos de crianças que vinham sendo observadas e exibiam características como movimentos repetitivos e estereotipados, comportamentos obsessivos e em alguns casos com alterações de linguagem, identifico-os com transtornos autísticos do contato afetivo208. Até a década de 80 as teorias e conceitualização do autismo era considerado com transtorno básico dos processos cognitivos e da linguagem, ignorando os sintomas sociais e afetivos que apresentava208.
Foi em 1987 que o autismo apareceu pela primeira vez no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-III-R). Este formulou os critérios de diagnóstico com uma perspectiva de progresso, classificando o termo autismo como um Transtorno Invasivo de Desenvolvimento (TID)209, sendo esse utilizado até 2013 para diagnosticar indivíduos com déficit de interação social,
especificidade e sensibilidade para grupos de diferentes faixas etárias e entre indivíduos com habilidade cognitivas e linguagem distinta209,210.
A complexidade dos casos de indivíduos com autismo avaliados nem sempre foram suficientes para preencher os critérios para diagnóstico37,211,212. Com isso, em 2013, com a última publicação do DSM-V, a Associação Americana de Psiquiatria (APA) discutiu novos critérios clínicos e formularam uma nova categoria para diagnosticar, excluindo o termo TID, criando uma categoria única como TEA, excluindo o Transtorno Desintegrativo da Infância e a Síndrome de Rett da atual classificação do TEA37,211,212.
A definição apresentada no DSM-V37 para o TEA ficou descrito como um transtorno neurocomportamental complexo caraterizado por vários graus de deficiência, entre eles: interação social, agilidade de pensamento, mudanças peculiares de linguagem e/ou percepção atrasada, prejuízo na comunicação verbal e não verbal e inabilidade em responder a certos estímulos apresentando um comportamento restrito e repetitivo36,37. Sintomas presentes desde a infância limitando/prejudicando o dia-a-dia36,213.
As avaliações comportamentais ainda representam os principais parâmetros de diagnósticos do TEA, devido à ausência de marcadores biológicos para identifica- los214,215, e a maioria dos casos são diagnosticados depois dos três anos de idade216. Em alguns casos os sintomas do TEA podem ser identificados a partir dos 18 meses de idade216. A APA sugere acompanhar o desenvolvimento de todas as crianças até os 24 meses, pois a partir do segundo ano de vida que os comportamentos característicos do TEA se manifestam e são capazes de auxiliar no diagnóstico217. Estudos sobre a base neurológica do TEA identificaram que diagnósticos antes dos três anos de idade são cruciais para começar o tratamento, pois é nessa fase que iniciam os cuidados primários da infância, podendo ter melhores resultados217.
Irmãos já diagnosticados com TEA apresentam maiores chances de desenvolverem o transtorno, sendo que a taxa de frequência é cerca de 2% a 8% dos casos218,219. As modificações morfológicas do TEA geram confusão para compreensão de sua fisiopatologia220. Parellada e colaborados221, em 2013, identificaram em um estudo que crianças com autismo apresentam o perímetro
cefálico aumentado, especialmente o cerebelo221. Um aumento foi verificado a partir do primeiro ano de vida, incluindo alterações no córtex encefálico, amígdala e hipocampo222. Podendo estas anormalidades morfometrias estar relacionadas com as características principais do TEA221.
A prevalência do TEA tem aumentando mundialmente223, estima-se que a prevalência global do TEA seja 1:68 crianças, de acordo com pesquisas realizadas pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e Autism and Developmental
Disabilities Monitoring (ADDM) nos anos de 2011-2012, representando um aumento
de 23% quando comparado ao período de 2006-2008224. Nos EUA, a prevalência do TEA apresentada pelos centros de pesquisa mostrou 1:45 crianças americanas tem diagnóstico de TEA, representando cerca de 2,25%35,224,225,226.
No Brasil, um estudo transversal estimou uma frequência de 27,2:10.000 habitantes, ou seja 0,3% de casos de TEA em crianças com idade entre 7 e 12 anos227. No estado de Santa Catarina, de acordo com as bases de dados das Associações de Pais e Amigos dos Excepcionais (APAE), da Associação de Amigos dos Autistas (AMA) e da Fundação Catarinense de Educação Especial (FCEE), a prevalência de casos diagnosticados apresentou um índice de 1,31 casos para cada 10.000 habitantes228,229. Contudo, o estudo realizado em Santa Catarina mostrou limitações devido ao fato de os dados serem secundários, retrospectivos e adquiridos por fontes via e-mail, ligação telefônica e instituições228,229.
Na obtenção dessas informações pode ter ocorrido subnotificações, já que esses dados não eram informatizados e sem nenhum órgão ou instituição responsável em armazenar essas informações. Além do mais, os dados registrados foram somente da população com evidencias diagnosticas que frequentavam as instituições, sendo que nem todos os indivíduos portadores do transtorno estão inseridos nestas instituições228,229.
A mudanças no critério de diagnóstico não tem sido o único fator para o aumento dos dados de prevalência de TEA35,226. Segundo Blumberg e colaboradores, esse aumento pode estar relacionado, pela observação precoce dos sintomas do transtorno por parte dos pais, professores e profissionais da saúde35,226.
A etiologia do TEA é bastante complexa230, até o momento continua indefinida, porém ele é considerado um transtorno multifatorial, influenciado pela genética, epigenética, fatores neurobiológicos, neuroanatômicos, ambientais e/ou imunológicos 174,231,235. De acordo com Chauhan e colaboradores (2012)236, existem
a inflamação pelas alterações imunológicas236, considerado um transtorno do desenvolvimento neurológico que pode estar associado a um processo de neuroinflamação237,238,239.
Estudo realizado por Gesundheit e colaboradores (2013)240, relacionaram o TEA com fatores de risco pré-natal, como idade avançada de ambos os pais, uso de substâncias psiquiátricas, doenças autoimunes nos familiares ou condições imunes como diabetes, doença celíaca, alergias e asma durante a gestação240. Fatores como infecções pré-natais, traumatismo ou exposição a toxinas ambientais também foram associadas a maior frequência de filhos diagnosticados com TEA241,242,243.
O uso da ressonância magnética funcional tem sido empregada para evidenciar alterações nos padrões, ativação e sincronização dos circuitos corticais244, essa técnica utiliza o fluxo sanguíneo para quantificar a atividade neural. Parellada e colaboradores (2013)221 apresentaram em estudo que a conectividade funcional estava diminuída no encéfalo de crianças com TEA, evidenciando alterações a respeito da linguagem, memória, mecanismo de resolução de problemas e interação social221.
Os tratamentos farmacológicos utilizados para o TEA na sua grande maioria, não são conduzidos para os mecanismos moleculares e celulares envolvidos na fisiopatologia desse transtorno, devido ao fato deles ainda não serem totalmente compreendidos245. Outra grande dificuldade enfrentada pela terapia farmacológica é a baixa adesão dos pacientes aos medicamentos, principalmente devido à demora da resposta terapêutica e aos efeitos colaterais245. Com isso, a busca por opções não-farmacológicas capazes de atrasar o início e a progressão dos sintomas apresentados pelo TEA e suas complicações são prementes246.
Alimentos como frutas, legumes, cereais, oleaginosas, plantas, café, vinho, contém ampla gama de metabólitos secundários, conhecidos como fitoquímicos, que demonstram ser eficazes no aumento de enzimas antioxidantes, fatores neurotróficos e proteínas anti-apoptóticas59. Nutracêutico como o composto bioativo presente no gengibre, o 6-shogaol, oferecem benefícios promissores podendo incluir a promoção a saúde e reduzir a excitotoxicidade, melhorando sistemas imunomoduladores, minimizando o estresse oxidativo e reduzindo contaminação por fatores ambientais247.
O 6-shogaol, devido sua ação neuroprotetora, pode estar atenuando fatores desencadeantes de transtornos neurológicos, como os presentes no TEA, que tem aumentando muito sua prevalência nos últimos anos e que carece de tratamentos que minimizem os comportamentos gerados por essa doença, com o mínimo de efeitos colaterais226,247. Neste sentido, a nutrição tem alcançado cada vez mais uma atuação significativa, tanto no desenvolvimento quanto na alteração do percurso de doenças neurológicas e psiquiátricas248,249. Se sabe que a administração de 6- shogaol pode contribuir positivamente em diversas doenças neurológicas24,29,30, contudo ainda não se tem conhecimento de sua atuação no TEA.
Baseando-se nessas evidências, esse estudo foi delineado visando aprofundar os conhecimentos sobre a atuação do 6-shogaol, na compreensão sobre sua atuação terapêutica, em modelo pré-clínico do TEA fundamentado em uma infecção bacteriana pré-natal, originada através de um estímulo neuroinflamatório, a partir da exposição ao LPS.
2.1 OBJETIVO GERAL
Estudar o efeito do 6-shogaol, em um modelo pré-clínico baseado em uma infecção bacteriana pré-natal a partir da exposição ao LPS.