Uma vez que a hipertensão arterial está instalada, esta pode ser controlada por meio do tratamento não farmacológico e farmacológico. O tratamento não farmacológico consiste em modificações do estilo de vida, como por exemplo, aumento da prática de exercícios físicos, diminuição/eliminação do consumo de sal, controle da ingesta de bebida alcoólica e tabagismo, entre outras (GHOFRANI, WEAVER e NADIM, 2015). O tratamento farmacológico consiste na utilização de uma ou mais classes medicamentosas para controlar a pressão arterial, entre as principais classes destaca-se os responsáveis pelos mecanismos vasodilatadores (JANUSZKO-GIERGIELEWICZ, KUBIAK e GROMADZIńSKI, 2013; OPARIL e SCHMIEDER, 2015).
Com base nisso, novas moléculas são desenvolvidas para o estudo do seu potencial terapêutico, como por exemplo, os doadores de NO (NAGHAVI, DE MEL, et al., 2013; CARPENTER e SCHOENFISCH, 2012). Os doadores de NO são vasodilatadores, que modulam o tônus vascular, e podem ser utilizados no tratamento para complicações cardiovasculares, tais como, angina, acidente vascular cerebral (AVC), doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca e hipertensão, além de serem considerados como poderosos anti-inflamatórios e
antitrombóticos (LEVINE, PUNIHAOLE e LEVINE, 2012; KATSUMI, NISHIKAWA e HASHIDA, 2007). Esses compostos geralmente apresentam um grupo nitroso funcional em sua molécula, e uma vez aplicados em sistemas biológicos, são capazes de liberar NO, tanto reproduzindo a resposta do NO endógeno, quanto, substituindo em situações de deficiência (RICCIO e SCHOENFISCH, 2012; CONESKI e SCHOENFISCH, 2012).
Como exemplo de clássicos doadores de NO, podem ser citados o nitropussiato de sódio (NPS), os diazeniodiolatos e os S-nitrosotióis (SCATENA, BOTTONI, et al., 2010). O NPS apresenta importantes funções, ou seja, é bastante utilizado como um potente vasodilatador independente do endotélio, como também, na clínica, é capaz de diminuir a PA rapidamente, em pacientes hipertensos durante um pico hipertensivo (SCHRÖDER, 2006; MILLER e MEGSON, 2007). Os diazeniodiolatos (dimetilamino NONOato, DEA/NO) são bastante utilizados in vitro, devido liberarem NO espontaneamente, induzindo a um potente vasorrelaxamento (IRVINE, RAVI, et al., 2013; CHIN, MICHEL, et al., 2015).
Os S-nitrosotióis, funcionam como estoques de NO, os quais podem ser liberados, através da estimulação vários fatores, como, presença de ânions superóxidos; enzimas XO, superóxido dismutase (LIU, SCHROEDER, et al., 2015). AL-SA'DONI e FERRO (2000) já sugeriram previamente, que esses compostos apresentam algumas vantagens em relação aos outros, devido, muitas vezes não desenvolverem tolerância, bem como, sua administração não causar acúmulo de cianeto no corpo.
Outra classe de importantes doadores de NO são os nitratos orgânicos, ésteres de ácido nítrico de álcoois mono ou poli-hídricos, que são capazes de liberar NO tanto por mecanismos enzimáticos, quanto não enzimáticos (DAIBER e MÜNZEL, 2015; KNORR, HAUSDING, et al., 2014). Tem sido reportado que os nitratos orgânicos apresentam potentes efeitos vasodilatadores e anti-isquêmicos agudamente, sendo classificados como eficientes drogas utilizadas no tratamento de várias complicações cardiovasculares, como, doença coronariana, insuficiência cardíaca e hipertensão arterial (MÜNZEL, STEVEN e DAIBER, 2014; FRANÇA- SILVA, MONTEIRO, et al., 2012)
O mecanismo responsável pela vasodilatação mediada pelos nitratos orgânicos compreende a liberação de NO, que por sua vez, ativa a enzima CGs, e consequentemente à diminuição de Ca2+ intracelular, assim ocorrendo o
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relaxamento do musculo vascular. Os principais nitratos orgânicos apresentam os seguintes constituintes: o mononitrato de isossorbida (ISMN); dinitrato de isossorbida (ISDN), tetranitrato de pentaeritritol (PETN), e o trinitrato de gliceril, ou nitroglicerina (NTG), sendo este o protótipo para os demais constituintes (DAIBER e MÜNZEL, 2015).
A nitroglicerina é considerada um importante nitrato orgânico usado na terapêutica cardiovascular, sendo o mais antigo e mais comumente prescrito no tratamento agudo para as dores isquêmicas (BODEN, FINN, et al., 2012; BODEN, PADALA, et al., 2015). Tem sido reportado que esse composto pode ser bioativado pela enzima aldeído desidrogenase mitocondrial (MÜNZEL, 2008). Segundo Sydow e cols. (2004) a vasodilatação mediada pela nitroglicerina em anéis isolados de aorta, e a bioativação da nitroglicerina a 1,2-gliceril-dinitrato em cultura de células foram inibidos agudamente por daidzeína, um inibidor da ALDH-2.
Em animais experimentais, foi observado por Lin e cols. (2013) que o aumento da expressão da enzima aldeído desidrogenase mitocondrial em aorta e amostras de fígado, estimulou a bioativação de nitratos orgânicos, incluindo os clássicos NTG, dinitrato de isosorbido e mononitrato-2-mononitrato em camundongos C57BL, sendo essa maior bioativação de nitratos orgânicos associada com uma maior liberação de NO. Esse dado pode contribuir para caracterizar esse modelo de animal experimental, como sendo um bom modelo ao se investigar a relação entre a utilização de nitratos orgânicos e seus efeitos na liberação de NO.
Os nitratos orgânicos também apresentam um importante efeito no tratamento da hipertensão, sendo associados à diminuição da PA (FRANÇA-SILVA, MONTEIRO, et al., 2012). Stokes e cols. (2003) verificaram que o nitrato orgânico ISMN, diminuiu significativamente a PA sistólica em idosos hipertensos tratados cronicamente, sendo esses efeitos potencializados, quando o tratamento com o ISMN foi associado a L-arginina. Em outro estudo foi verificado que o ISMN, também apresentou propriedades hipotensoras, promovendo a redução da PA em indivíduos resistentes à hipotensão, tanto sozinho, quanto combinado ao inibidor de fosfodiesterases (OLIVER, HUGHES, et al., 2010).
No entanto, uma problemática verificada em relação ao uso de nitratos orgânicos está relacionada ao desenvolvimento de tolerância, ou seja, redução do seu efeito vasodilatador, sendo demonstrado que o tratamento em longo prazo, além de não melhorar, pode causar o aumento de mortes por doenças cardiovasculares
(FINK e BASSENGE, 2002). Adicionalmente, outras causas podem estar envolvidas, como o aumento na produção de ROS, com consequente estresse oxidativo, além de disfunção endotelial (CSONT e FERDINANDY, 2005; WANG, YANG, et al., 2006).
Tendo em vista esses efeitos negativos causados pelos nitratos orgânicos existentes, tem-se estudado o desenvolvimento de novas moléculas à base de nitratos orgânicos, sob a perspectiva para diminuir os efeitos causados pelo fenômeno da tolerância, e com isso, possam substituir os clássicos nitratos na terapia cardiovascular. Com base nisso, um nitrato orgânico, nitrato-1,3- dibutoxipropano (NDBP), sintetizado pelo Prof. Dr. Petrônio Filgueiras de Athayde Filho e colaboradores, do Departamento de Química da UFPB, tem sido estudado com o objetivo de caracterizá-lo como um possível nitrato orgânico mais eficaz que os já existentes.
O 2-nitrato-1,3-dibutoxipropano (NDBP) é um nitrato orgânico sintetizado a partir da glicerina, um importante subproduto da rota de produção do biodiesel. O peso molecular desse composto é 249,304, e sua fórmula molecular é C11H23NO5. Sua fórmula estrutural está apresentada na figura 5.
Figura 5: Estrutura química do 2-nitrato-1,3-dibutoxipropano (NDBP).
Estudo in vitro já realizado com esse composto revelou que o NDBP induziu ao vasorrelaxamento em artérias mesentéricas de ratos. Esses resultados sugeriram que a vasodilatação causada pelo NDBP foi mediada pelo aumento dos níveis de NO, com ativação da via sCG/GMPc/PKG, bem como ativação dos canais para K+
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(FRANÇA-SILVA, LUCIANO, et al., 2012). Estudo in vivo também demonstrou que o NDBP também promoveu alterações na função autonômica em ratos espontaneamente hipertensos, resultando em efeito bradicárdico, e hipotensor (FRANÇA-SILVA, MONTEIRO, et al., 2012). Esses resultados em conjunto sugerem que o NDBP apresenta um importante efeito cardioprotetor, podendo se tornar uma ferramenta eficaz no controle e tratamento de desordens cardiovasculares. No entanto, os mecanismos envolvidos na resposta desse composto precisam ser melhor esclarecidos.
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