Eduardo Ferrari Marback1
, Roberto Lorens Marback2
1
Médico oftalmologista do Hospital Universitário Professor Edgard Santos, Universidade Federal da Bahia e do Hospital São Rafael, Fundação Monte Tabor, Salvador (BA) – Brasil;
2
Professor titular de oftalmologia, Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia e chefe do serviço de oftalmologia do Hospital São Rafael, Fundação Monte Tabor, Salvador (BA) – Brasil.
R
ESUMOEste artigo tem como objetivo fornecer ao oftalmologista generalista uma visão global dos tipos de tratamento disponíveis atualmente, para o retinoblastoma intra-ocular. A indicação de cada modalidade terapêutica também é discutida. A necessidade de interação multidisciplinar e do correto diagnóstico inicial são comentadas.
Descritores: Retinoblastoma; Retinoblastoma/quimioterapia; Retinoblastoma/radiote- rapia; Retinoblastoma/cirurgia
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O
retinoblastoma é uma doença rara, porém po- tencialmente fatal quando não diagnosticada e tratada corretamente. O tratamento adequa- do para o estadio intra-ocular, quando instituído a tem- po, muda radicalmente a história natural da doença com índices de cura que se aproximam de 100%.As modali- dades terapêuticas atuais, notadamente a quimioterapia, têm permitido não apenas a cura da doença, mas melho- res taxas de conservação do globo ocular, tanto nos paí- ses desenvolvidos quanto no Brasil e em outros países em desenvolvimento.1-11Apesar dos melhores índices de sucesso, o trata- mento do retinoblastoma continua a ser muito comple- xo, exigindo instalações e aparelhagem apropriados. É mandatória a disponibilidade de realizar oftalmoscopia indireta sob narcose para o diagnóstico e durante todas as avaliações subseqüentes, sendo necessário ter no mí- nimo criocoagulador e laser diodo de 810 nm disponí- veis para uso no centro cirúrgico. O tratamento irá sem- pre envolver vários profissionais de saúde, como o oftal- mologista com subespecialização em oncologia, oncologistas pediátricos, radioterapeutas, patologistas, ra- diologistas, assistentes sociais e psicólogos. Além disso, é preciso haver disponibilidade, tanto da equipe quanto da família, para realizar exames sucessivos por um lon- go período de tempo após o diagnóstico inicial.5,11-15
Modalidades terapêuticas
As modalidades terapêuticas mais utilizadas em nosso meio são a quimioterapia, termoterapia transpupilar, crioterapia, radioterapia de feixe externo e enucleação. Com menor freqüência utiliza-se ainda a fotocoagulação e braquiterapia. É importante ter em mente que as modalidades terapêuticas são complemen- tares e serão sempre usadas em conjunto. A única exce- ção é a enucleação que, em muitos casos, pode ser o úni- co tratamento empregado.
Quimioterapia
A popularidade da quimioterapia para o trata- mento do retinoblastoma intra-ocular aconteceu nos úl- timos dez anos e tem permitido a conservação do globo ocular em um número cada vez maior de casos.1-5,16-18 O
tratamento, geralmente envolve a combinação de carboplatina e etoposídeo, associados ou não a vincristina. As doses, associações de drogas e número de ciclos irão variar de acordo com os diferentes serviços.1-5,16-18 O prin-
cipal objetivo é causar uma redução no volume do tu- mor (quimioredução), permitindo que grandes massas sejam passíveis de tratamento local.1,4,5 É importante sa-
lientar que a quimioterapia sozinha, habitualmente, não é o bastante para controlar a neoplasia, como evidenci- ado no trabalho de Wilson e colaboradores que encon- traram taxa de recorrência do tumor em 92% dos casos exclusivamente tratados por quimioterapia.16 Resulta-
dos bem mais animadores são obtidos, quando se associa a quimioterapia a tratamentos locais como a termoterapia transpupilar e a crioterapia. Em uma atua- lização recente sobre o tema, Abramson e Schefler, ao revisarem os dados da literatura de língua inglesa, con- cluem que para olhos com tumores menos avançados (grupos de Reese-Ellsworth I a III), a enucleação é evi- tada em praticamente 100% dos casos, enquanto que para tumores dos grupos IV e V os resultados são menos favoráveis9. Especialmente nos olhos grupo V de Reese-
Ellsworth (RE), os índices de conservação não passam dos 60%, sendo que apenas 37% destes olhos são salvos sem a necessidade de radioterapia complementar.9 Em
nosso meio, provavelmente devido ao diagnóstico tar- dio, os números são um pouco mais modestos. Erwenne e colaboradores, avaliando 107 olhos de 62 pacientes, con- seguiram conservar 49 (45,7%).5 É importante salientar
que dos 107 olhos, 61 (57%) eram do grupo V de RE, sendo que destes, 46 (75%) possuíam sementes vítreas ou sub-retinianas, ou seja, mais da metade dos olhos es- tudados eram do grupo de RE Vb que historicamente tem a mais baixa chance de conservação.5
Merece atenção o fato de que a classificação de RE, embora ainda seja a mais usada, provavelmente não é a mais adequada para se prever o prognóstico de con- servação do olho com o arsenal terapêutico atual. Esta classificação foi elaborada na época em que o tratamen- to de escolha para casos de retinoblastoma bilateral era a enucleação do olho com a doença mais avançada e irradiação do olho contralateral.19 Desta forma, a classi-
ficação de RE não leva em conta as melhorias na propedêutica e nem as modernas técnicas de tratamen- to. Esforços multicêntricos estão sendo feitos no momen- to, para validar uma nova classificação que seja adequa- da aos padrões de diagnóstico e tratamento utilizados atualmente.6 Esta nova classificação, conhecida como
Classificação Internacional, como a de RE não serve para estadiamento e sim para prever a probabilidade de conservação do olho e da visão. Os olhos são agrupados de A a E, olhos do grupo A são aqueles com tumores pequenos (menores que 3 mm), que não estão próximos do nervo óptico ou fóvea, portanto possuem melhor prog- nóstico visual e podem, eventualmente ser tratados ape- nas com modalidades locais. Os olhos do grupo B inclu- em aqueles maiores que 3 mm, porém sem sementes vítreas ou sub-retinianas, sem descolamento de retina que exceda 5mm de distância da base da lesão e aqueles tumores pequenos que estão próximos da fóvea ou do nervo óptico. Olhos neste grupo podem ser conservados em aproximadamente 95% dos casos, com prognóstico de visão diretamente relacionado ao local do tumor. Na maioria dos casos são submetidos à quimiorredução, embora, em casos selecionados, possam ser tratados com modalidades locais. 6 Casos dos grupos C e D possuem
sementes vítreas ou sub-retinianas, focais e maciças, res- Tratamento do Retinoblastoma
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pectivamente. O prognóstico visual é reservado. A con- servação é de aproximadamente 70% para o grupo C e 30% para o D. Em muitos destes casos, além da quimioterapia associada a modalidades locais, é neces- sária a radioterapia de feixe externo para controle das sementes.6A maioria dos casos de retinoblastoma são
diagnosticados quando encontram-se nestes dois grupos. Existe uma tendência a encaminhar para enucleação todos os casos unilaterais dos grupos C e D, salvo algu- mas exceções que serão comentadas na secção sobre seleção do tratamento e acompanhamento dos pacien- tes. Olhos do grupo E são aqueles com destruição maci- ça da retina, invasão de câmara anterior, rubeose, glaucoma, hifema ou atrofia. Estes casos são manejados por enucleação primária, uma vez que não possuem prog- nóstico visual e têm risco considerável de evoluir para doença extra-ocular.6
Termoterapia transpuliar
O laser diodo de 810 nm tem sido muito usado como tratamento adjuvante à quimioterapia. São utili- zados tempos de exposição muito longos, com baixa ener- gia, com o objetivo de elevar a temperatura do tumor a níveis de subcoagulação (entre 45 e 60ºC).Além do efeito citotóxico direto, se utilizada durante ou logo após o ci- clo de quimioterapia, ocorre efeito sinérgico com potencialização da ação dos quimioterápicos.1,3,5,7 Na prá-
tica, nem sempre é possível a aplicação do laser durante o curso de quimioterapia. Desta forma, quando não con- seguimos realizar o exame sob narcose da criança du- rante o ciclo de quimioterapia, programamos para o mais próximo possível.As aplicações são feitas sobre toda a superfície do tumor com disparos de longa duração. A potência inicial é em torno de 400 mW e vai sendo regu- lada de forma a se observar leve clareamento após um minuto de exposição contínua. Os disparos são coloca- dos sobre a lesão com separação aproximada de um di- âmetro de mira.5,11 O laser diodo para termoterapia em
retinoblastoma foi primeiramente utilizado acoplado ao microscópio cirúrgico.1Atualmente, entre os oncologistas
oculares é popular o sistema de laser acoplado ao oftalmoscópio binocular indireto. Existe, ainda, outra for- ma de aplicação, destinada às lesões periféricas, através de sonda de contato direto transescleral, tal modalidade, entretanto, não ganhou popularidade, provavelmente pelo custo adicional de aquisição e principalmente por ter sua indicação sobreposta à da crioterapia.8,9
As sessões de termoterapia são iniciadas durante ou logo após o primeiro ciclo de quimioterapia e repetidas até obter-se uma cicatriz, idealmente atrófica. Todas as áre- as de regressão tumoral com aspecto tipo carne de peixe (tipo II) devem ser tratadas. Tumores volumosos podem exibir regressão tipo I (calcificação) após a quimiorredução, tais áreas devem ser acompanhadas. A termoterapia habi- tualmente tem pouco efeito sobre as mesmas.8,9,11
Existe, ainda, a modalidade conhecida como termoquimioterapia, na qual se utiliza como agente quimioterápico apenas a carboplatina em 2 a 6 ciclos e que parece ter papel limitado a tumores de pequeno volume. 20
Complicações com a termoterapia são raras, as mais comuns são pequenos defeitos irianos e opacida- des puntiformes e não progressivas do cristalino, em ra- ros casos de tratamentos muito intensos e concentrados a uma única sessão, pode haver descolamento exsudativo da retina que habitualmente resolve-se rapidamente.11
Crioterapia
O congelamento rápido do tumor, através da crioterapia, leva a morte celular pela formação de cris- tais de gelo intra-celular, ruptura de membranas, altera- ção no pH e trombose vascular.9,11 Esta modalidade é
especialmente útil no tratamento de pequenos retinoblastomas anteriores ao equador, em casos de re- cidiva de borda periférica para grandes tumores trata- dos por outras modalidades e na presença de mínimas sementes vítreas sobre o tumor, quando estas podem ser englobadas pela bola de gelo.8,9,11 Os tumores periféricos
podem ser tratados via transconjuntival, sendo observa- da usualmente quemose ou mesmo edema de pálpebra no primeiro dia pós-tratamento. Tais achados se resol- vem dentro de poucos dias. Dentre as possíveis compli- cações da crioterapia, temos o descolamento de retina exsudativo transitório, descolamento regmatogênico por buraco na borda de uma cicatriz e, em casos de trata- mento de lesões posteriores, dano ao nervo óptico ou área macular.8,9,11 O congelamento das lesões é feito sob
introflexão escleral pela própria ponta de crioterapia, com controle pela oftalmoscopia indireta.Após o conge- lamento total da lesão, aguardamos em torno de 10 se- gundos antes de aliviar a pressão sobre o pedal do apa- relho. Após o descongelamento lento, repete-se o proce- dimento uma ou duas vezes.8,9,11
Enucleação
A remoção do globo ocular permanece como uma forma de tratamento segura e eficaz no tratamento do retinoblastoma intra-ocular. O uso de implante orbitário deve ser feito em todos os casos, mesmo quando há sus- peita de possível extensão extra-ocular, uma vez que há grande ga-nho na estética e não interfere na propedêutica nem no tratamento de possível recidiva orbitária.11 Exis-
tem hoje implantes com os mais variados formatos e diferentes materiais. O diâmetro deve ser estimado para repor aproximadamente 80% do volume removido. 21-23
Existem alguns materiais para recobrir os implan- tes, permitindo a fixação dos músculos retos, sendo a esclera de banco de olhos o mais tradicionalmente usa- do.11, 21-23 Outros tipos de revestimento têm sido propostos,
entretanto os resultado são inconsistentes, alguns com taxas de extrusão inaceitáveis.22,23 Quando da
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indisponibilidade de esclera para o revestimento, temos obtido resultado satisfatório na reposição de volume, com implante de esfera de polimetil-metacrilato posicionada, posteriormente aos músculos retos suturados em cruz, claro que com sacrifício da mobilidade da prótese. Já utilizamos também a tela de poligalactina, entretanto especialmente nas crianças, a taxa de deiscência de su- tura e extrusão foi muito alta.
Durante a cirurgia, cuidado deve ser tomado para se cortar um coto de nervo óptico o mais longo possível. Um artifício interessante que ajuda a retificar o nervo óptico é a injeção subtenoniana de anestésico com vasoconstrictor após o reparo e secção dos músculos.11Tal procedimento,
além de ajudar na obtenção de um longo coto de nervo, na hemostasia e na minimização das doses de anestésico inalatório, também pode proporcionar ótimo efeito anal- gésico pós-operatório, quando se utiliza anestésico de lon- ga duração como a bupivacaína.11 Na enucleação para tu-
mores intra-oculares somos desfavoráveis à utilização de pinçamento prévio do nervo com hemostáticas, uma vez que pretendemos obter um segmento longo e sem artefa- tos que dificultem o estudo anatomopatológico. Vale ainda lembrar que alguns olhos com retinoblastoma intra-ocular avançado podem ser bastante friáveis, especialmente aque- les já exibindo buftalmia. Tais olhos necessitam de mani- pulação muito delicada para se minimizar o risco de ruptu- ra durante a cirurgia, com piora do prognóstico de vida para a criança.Após a cirurgia, a necessidade de tratamen- to adjuvante será guiada pelo estudo anatomopatológico. Os métodos atuais para prever o prognóstico da criança, após a enucleação, são baseados no grau ou extensão de invasão das túnicas oculares.24-26 Embora as condutas vari-
em de acordo com os serviços, na maioria dos grandes cen- tros do primeiro mundo, considera-se que invasão do nervo óptico maior que pós-laminar e invasão maciça da coróide sejam fatores de mau prognóstico.24-28Apesar disto, alguns
pacientes sem invasão de nervo óptico ou coróide acabam fazendo disseminação da doença após a cirurgia, com o intuito de tentar identificar quais os pacientes de maior risco, em uma pequena série, mostramos que a quantificação da área vascular do tumor é um importante fator de risco, melhor inclusive que a avaliação da invasão das túnicas oculares em retinoblastoma unilateral tratado por enucleação primária.26
Radioterapia de feixe externo
A radioterapia de feixe externo já foi a principal arma do oftalmologista no tratamento conservador do retino-blastoma.15,19 Devido aos seus efeitos colaterais,
como deformidade orbitária, indução de catarata, olho seco, retino-patia e principalmente pela possibilidade de aumentar o risco de segundas neoplasias em portadores de retinoblastoma gênico, há um esforço cada vez maior para evitar este tratamento.29,30 Existe evidência de que
quando a radioterapia é feita antes dos 12 meses de vida,
o risco de indução de segunda neoplasia é ainda maior, embora alguns autores discordem desta afirmação.29-31 Em
todo caso, considerando seus potenciais efeitos colaterais e sabendo que, nos dias atuais, é mais provável que uma criança com retinoblastoma gênico venha a falecer por causa de uma segunda neoplasia do que pelo próprio retinoblastoma, sempre que possível tentamos evitar a radioterapia.29,30 A radioterapia de feixe externo perma-
nece, entretanto, como a principal arma nos casos de se- mentes vítreas grosseiras que usualmente não apresen- tam boa resposta à quimioterapia.1-5,7-9,11 Quando tentamos
tratamento conservador em casos com idade menor que 12 meses e sementes vítreas, usualmente iniciamos a quimioterapia associada à termoterapia transpupilar e crioterapia, conforme a localização da lesão, com o intui- to de postergar o tratamento radioterápico, embora este acabe sendo necessário na maioria dos casos.1-5, 7-9, 11
Outras modalidades
Ocasionalmente, podemos empregar outros mé- todos terapêuticos. A utilização de fotocoagulação com arco de xenônio e o laser de argônio tem papel limitado a tumores pouco elevados e que, raramente são vistos na prática. A braquiterapia com sementes de I125 ou Ru107
pode ser empregada como tratamento único em raros casos de diagnóstico precoce com tumor unifocal, na pre- sença de sementes vítreas, localizadas sobre a lesão ou, mais freqüentemente, como tratamento de resgate em casos de recidivas focais.5,7-9,11
A exenteração da órbita fica praticamente pros- crita do nosso arsenal. Nestes casos, fazemos apenas biópsia incisional para comprovação diagnóstica, uma vez que mesmo tumores com extenso acometimento extra-ocular apresentam resposta boa ao tratamento conservador, permitindo cirurgia menos mutilante pos- teriormente (Figura 1).5,11,13 Existem, ainda, algumas ou-
tras modalidades terapêuticas em estudo, que possivel- mente irão aumentar a efetividade do tratamento, com minimização da necessidade de radioterapia ou enucleação, tais como: a quimioterapia subtenoniana e de liberação lenta, a terapia gênica e a radioterapia por intensidade modulada.32-35
Seleção do tratamento e acompanhamento dos pacientes
A seleção de que tratamento seria melhor para qual paciente é baseada na classificação do tumor intra- ocular, em aspectos sócioeconômicos da família e na suspeita da origem genética do tumor (gênico ou somático). De maneira geral, usamos o esquema da Fi- gura 1 como guia. Neste esquema fica claro que para todo tumor de provável origem gênica, nossa primeira opção é iniciar com a quimioterapia. Mesmo quando os dois olhos apresentam doença avançada com tumor vo- lumoso ou extenso descolamento de retina, à exceção Tratamento do Retinoblastoma
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dos casos com sinais de que o olho não pode ser salvo - glaucoma neovascular, buftalmo, hifema, apresentação como celulite orbitária, invasão de câmara anterior ou atrofia bulbar - sempre iremos tentar dois ciclos de quimiorredução antes de se considerar a enucleação. Para os casos unilaterais, somente tentaremos tratamen- to conservador se o grupamento de RE for menor ou igual a IV, ou se existir indício de doença gênica - multifocalidade, idade ao diagnóstico inferior a 12 me- ses ou história familiar de retinoblastoma (Figura 2). Para casos unilaterais classificados como RE V, naque- les com mínima dúvida sobre a possibilidade da família em retornar para o acompanhamento mensal inicial e na presença de qualquer dos sinais de que o olho não pode ser salvo como nos casos citados anteriormente, optamos pela enucleação como tratamento primário.
É importante ter uma documentação da evolução do tratamento. A maneira ideal é através da retinografia, existe para isso um sistema fotográfico digital, especial- mente desenvolvido para uso em crianças, o RetCam® (Massie Laboratories, Pleasanton, Califórnia). Tal siste- ma é muito popular nos países desenvolvidos, mas inviável
no nosso meio, devido ao alto valor de aquisição. Para tentar suprir esta deficiência, elaboramos uma ficha, ba- seada na utilizada pelo Dr. L. Murphree do “Childrens Hospital Los Angeles”, que permite uma idéia rápida da evolução do tratamento. O modelo da ficha, com os dados de um paciente, está exemplificado na Figura 3.
Além do paciente afetado, é mandatório o exame dos pais. Desta forma, podemos encontrar, às vezes, retinocitomas ou involução espontânea de retinoblastoma em um dos genitores e assim programar melhor o trata- mento, além de fornecer subsídio para o aconselhamento genético que deve ser realizado em todos os casos de retinoblastoma.36Todas as crianças afetadas, inclusive
aquelas tratadas por enucleação primária, devem ter a avaliação do oncologista pediátrico. Este realizará os exa- mes para o estadiamento e acompanhamento, mesmo naqueles casos que não irão para quimioterapia. Além desta avaliação, é aconselhável que estas crianças reali- zem uma tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética das órbitas e crânio para avaliar possí- vel extensão pelo nervo óptico, bem como investigar a presença de pinealoblastoma nos casos gênicos.11
Figura 1 - Cri ança aos 4 anos e 10 mes es de i dade, apresen tan do-se com ext ens ão orbit ária gros seira d e ret ino blas tom a à direi ta. A) As pecto ao exame ext erno; B) Tom o grafi a com pu t ado riz ada das órb it as m ost ran do cal cifi cação in tr a- ocul ar e comprometi mento orbi tári o; C) As pect o apó s q ui m io t erapi a e radi oterapi a, antes da enucleação. Eduardo Ferrari Marback, Roberto Lorens Marback
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Considerações Finais
É importante ter em mente que o retinoblastoma é um tumor de difícil tratamento, que exige abordagem multidisciplinar e infra-estrutura específica (centro cirúr- gico com laser diodo de 810nm acoplado ao oftalmoscópio indireto e criocoagulador, sempre prontos para o uso). Portanto, no nosso ponto de vista, deve ser tratado apenas em serviços com pessoal capacitado e experiente no as- sunto. O que não exclui ao oftalmologista generalista a responsabilidade do correto diagnóstico.
Em nosso meio, um problema habitual é o diag- nóstico tardio, com altos índices de tumores extra-ocula- res e tumores intra-oculares muito avançados, resultan- do em risco de vida potencial e baixos índices de conser- vação, respectivamente. Na clínica oftalmológica do Hospital Universitário Prof. Edgard Santos, Universida- de Federal da Bahia, observamos idade média ao diag- nóstico de 31,1 meses nos últimos quatro anos, com pre-