Uso de ARV e prevenção da transmissão sexual do HIV

Com o desenvolvimento de agentes antivirais no início dos anos 90, surgiram vários estudos farmacológicos clínicos demonstrando que os medicamentos ARV penetram no tratogenital, mas com sucesso variável. Intensas investigações da farmacologia dos ARVs nas secreções genitais demonstraram que vários fármacos em diferentes classes terapêuticas se concentram de forma confiável no trato genital masculino e feminino (Tabela 2). A penetração do fármaco no sêmen pode ser prevista, porém não se sabe ao certo da penetração no trato genital feminino64-69.

Tabela 2 – Exposição de ARV nos fluidos do trato genital, células e tecidos comparados com o sangue69

As comparações são amostras pareadas de tecido / plasma sanguíneo (PLS), salvo indicação em contrário. ASC, área sob a curva de concentração-tempo; PLS, plasma sanguíneo; FCV (fluido cérvico-vaginal); PS, plasma seminal; TVC, tecido vaginal e/ou cervical. Modificado de [5].

a _{Células mononucleares seminais em comparação com células mononucleares do sangue periférico.} b _ASC

FCV, PS ou tecido: razão ASCPLS. c _Cervical.

d _Vaginal.

e _{Tecido ASC 1-14 dias: razão ASC}

PLS 1-14 dias.

A relação entre a penetração de drogas no trato genital, a supressão da replicação do trato genital com o tratamento e a relevância da excreção persistente do HIV-1 para a transmissão permanece apenas parcialmente compreendida70.

Vários grupos relataram a detecção do HIV no sêmen resistente aos inibidores de protease, refletindo a má penetração dessa classe de agentes. Por outro lado, os autores relataram supressão completa do HIV no sêmen ao longo de 48 semanas com a combinação lopinavir-ritonavir, embora esses agentes só fossem detectáveis no plasma sanguíneo, e não no plasma seminal68,71. A incapacidade de suprimir completa e consistentemente a replicação do HIV no trato genital em homens e mulheres demonstra que esses compartimentos não obtêm o benefício total dos ARVs. De fato, muito recentemente, os pesquisadores têm argumentado que a replicação persistente de cópias baixas do HIV pode ser atribuída à baixa penetração ou ao metabolismo dos ARVs nos tecidos linfoides. Após uma dose única de

tenofovir, foi demonstrada uma penetração discrepante nos tecidos cervical, vaginal e retal, com níveis teciduais cervicais e vaginais 10 a 100 vezes menores para o tenofovir e tenofovir difosfato do que os obtidos no tecido retal72-73.

O tratamento como prevenção, embora promissor, não pode ser considerado garantia de sucesso para todas as pessoas. Há uma necessidade de entender o equilíbrio adequado entre o uso de ARV e outros modos de prevenção da aquisição do HIV-1, bem como a magnitude do benefício da prevenção combinada11.

Outra questão importante em relação ao uso de ARV é a adesão ao tratamento. A consciência das pessoas de que o uso de ARV prolonga a vida, melhora a qualidade de vida e evita a transmissão do HIV-1 é que pode ajudar a mudar a tomada de decisão para aderir ao tratamento e escolher a melhor forma de relacionamento sexual. Sabe-se que o principal determinante na transmissão do HIV-1 entre parceiros sorodiscordantes é a adesão do parceiro portador do HIV-1 aos ARVs8.

A PrEP é usada para prevenir muitas doenças infecciosa. Vários esquemas de PrEP para impedir a aquisição do HIV-1 têm sido usados e muitas questões desafiadoras surgiram.

Cinco estudos de PrEP oral foram realizados75-77.O iPrEx é um estudo dedicado aos homens que fazem sexo com homens (HSH). Nesse estudo, 2.499 HSHs na América do Sul e nos EUA receberam uma pílula combinada de dose fixa diária de tenofovir com emtricitabina. Os pesquisadores relataram uma redução de 44% na aquisição do HIV em comparação com os controles que usaram placebo. A incidência foi reduzida em 73% se a adesão autorreferida fosse alta (>90% das doses tomadas), 50% se a adesão fosse intermediária (>50% das doses) e 32% se a adesão fosse baixa (<50% das doses). Entre aqueles que relataram boa adesão (tomando o medicamento do estudo 50% das vezes), 46% dos homens que permaneceram HIV negativos e 92% dos homens que soroconverteram não tinham nenhuma droga detectada em sangue selecionado e amostras de células. Com base nesse resultado, os autores argumentam que a PrEP resultou em uma redução do risco relativo de 92% (intervalo de confiança de 95% (IC) 40–99%) comparando pacientes com níveis detectáveis de drogas do estudo àqueles sem níveis de drogas detectáveis. Apesar desses resultados promissores, tanto o autorrelato quanto os marcadores farmacológicos levantam preocupações quanto à medida precisa e confiável da adesão aos medicamentos, uma questão que será discutida a seguir.

Três estudos de PrEP oral envolveram mulheres. O estudo TDF276 envolveu 540 mulheres e 660 homens randomizados para receber uma pílula combinada de dose fixa diária de tenofovir-emtricitabina ou placebo. Os participantes do estudo eram predominantemente adultos não casados, com idades entre 21 e 29 anos, residentes em Botsuana. Nesse estudo, o tenofovir-emtricitabina ofereceu 64% de proteção contra a infecção pelo HIV. No entanto, os números do estudo eram muito pequenos para tirar conclusões definitivas sobre a proteção em homens e mulheres separadamente, e 30% dos inscritos não concluíram o estudo. No estudo FEM-PrEP77, 2.120 mulheres heterossexuais de 18 a 45 anos que vivem em áreas de alta prevalência no Quênia, África do Sul e Tanzânia foram randomizadas para receber ou tenofovir-emtricitabina diária (FTC/TDF) ou placebo. Esse estudo foi descontinuado por futilidades em abril de 2011.

Embora seja uma adição valiosa às tecnologias biomédicas disponíveis para a prevenção do HIV, a PrEP deu origem a várias preocupações. Primeiro, a resistência ao vírus HIV-1 é uma consideração importante ao usar agentes antivirais orais. Entre os 10 indivíduos inscritos no iPrEx com infecção pelo HIV-1 não reconhecida no início do estudo (e, portanto, exposição subsequente aos ARVs dirigida à PrEP em vez de tratamento), três desenvolveram mutações resistentes ao FTC; essa mutação resistente seria esperada devido ao uso de dupla terapia77. No entanto, entre 36 homens infectados pelo HIV-1 durante o estudo no grupo FTC- TDF, não foi observada resistência à terapia ARV. Esses resultados foram por vezes interpretados para indicar que a PrEP não ameaça a utilidade dos agentes ARVs utilizados. No entanto, dadas a baixas taxas de adesão registradas no iPrEx, esses resultados também poderiam sugerir que os indivíduos do estudo não usaram nenhum ARV durante o tempo após o HIV-1 ter sido adquirido e diagnosticado. A detecção de marcadores de resistência aos ARVs representa um substituto para o uso fracassado da PrEP, e a resistência pode comprometer o gerenciamento futuro de pessoas que usam PrEP e que adquirem o HIV77.

Em segundo lugar, os impactos biológicos de longo prazo do FTC/TDF para propósitos de PrEP (em comparação com propósitos de tratamento do HIV) exigirão estudos adicionais. Especificamente, o tenofovir tem sido associado à lesão renal e à perda da densidade mineral óssea (DMO) quando usado no tratamento do HIV-178-79.

Uma preocupação adicional é que o uso de ART como PrEP poderia afetar o comportamento sexual. No estudo iPrEx, os pesquisadores não relataram aumento nos comportamentos sexuais de risco. No entanto, o comportamento de um indivíduo dentro de um ensaio clínico é diferente do comportamento de um indivíduo sob a crença de PrEP eficaz em um cenário do mundo real. A “compensação de risco”, em que os indivíduos alteram seus comportamentos em resposta às percepções de risco, foi documentada em relação à disponibilidade de drogas ARV e outras abordagens biomédicas de prevenção do HIV-180. Além disso, mesmo dentro de um ambiente de estudo controlado, como o estudo iPrEx, a adesão autorreferida aos ARVs foi menos que perfeita, e outras ISTs foram detectadas em ambos os grupos, desafiando a veracidade dos dados comportamentais coletados. Finalmente, a PrEP gerou discussões sobre a distribuição de recursos e como equilibrar a atual lacuna de cobertura do tratamento do HIV com a expansão das medidas de prevenção pré-exposição81.

Embora os pesquisadores estejam avaliando a potencial utilidade dos agentes antivirais para a prevenção, vários pesquisadores têm argumentado que os benefícios do uso de ARV para a prevenção da transmissão sexual do HIV-1 já são hoje inevitáveis evisíveis82.

Recentemente, uma pesquisa brasileira liderada pela Dra. Beatriz Grinsztejn, do Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz, do Rio de Janeiro, demonstrou que a profilaxia pré-exposição (PrEP) ao vírus HIV funciona no mundo real e, mais concretamente, no grupo-alvo prioritário para a estratégia preventiva: homens que fazem sexo com homens (HSHs) e mulheres transgênero atendidas noSistema Único de Saúde (SUS) brasileiro83.