O uso de diferentes classes de ligantes para síntese de complexos metálicos

A descoberta das propriedades antitumorais da cisplatina e a sua introdução na clínica médica em 1971 representam o marco mais importante dos fármacos anticâncer. A cisplatina pode entrar na célula pelo transportador de cobre (CTR1) e por difusão passiva. Uma vez dentro da célula, a cisplatina é ativada com a saída dos cloretos e adição de moléculas de água para formar uma espécie reativa, processo este facilitado pela concentração relativamente baixa de cloreto encontrados no citoplasma da célula. No citoplasma, a espécie reativa

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reage preferencialmente com moléculas que contêm enxofre, por exemplo cisteína e metionina. Estas espécies incluem glutationa e metalotioneína. Algumas células se tornam resistentes à cisplatina quando os níveis de glutationa e metalotioneínas são relativamente altos, devido à alta afinidade por platina(II). Este processo leva à inativação da cisplatina. Nos últimos anos tem se considerado também que proteínas de efluxo envolvidas no transporte de cobre contribuem para a resistência à cisplatina [24].

O grande sucesso da cisplatina no tratamento do câncer levou à síntese e avaliação biológica de um grande número de moléculas de análogas de cisplatina. A oxaliplatina foi desenvolvida na década de 70 e em contraste com cisplatina e carboplatina, o acúmulo de oxaliplatina é menos dependente do transportador de cobre CTR1. No entanto, a atividade mais promissora da utilização da oxaliplatina é atingida sobre câncer de cólon quando esta é usada em combinação com 5- fluorouracil. A carboplatina foi obtida baseada na hipótese de que um grupo de saída mais estável que o cloreto pudesse reduzir a toxicidade sem comprometer a eficácia antitumoral. Está hipótese acabou por se mostrar verdadeira. Assim, a carboplatina foi introduzida em 1980 na clínica, sendo um análogo de segunda geração, mais seguro, além de apresentar um espectro de atividade semelhante ao da cisplatina. No entanto, o ritmo de se produzir novos fármacos a base de platina desacelerou por um período. Porém, nos últimos anos o interesse em desenvolver novos fármacos à base de platina está aumentando [24].

A picoplatina foi obtida para proporcionar maior impedimento estérico em torno do centro de platina, isto foi sugerido para reduzir a inativação por espécies contendo enxofre como glutationa e metalotioneínas. As principais estratégias atuais para contornar a resistência à cisplatina e carboplatina são: aumentar os níveis de platina que atingem o tumor (por exemplo, fazendo uso de compostos de platina em lipossomas) resultando, assim, em maior morte celular; combinar fármacos de platina existentes com fármacos orientados molecularmente (por exemplo, bevacizumab) e utilizando novos fármacos de platina, como oxaliplatina, que são capazes de contornar os mecanismos de resistência a cisplatina [24].

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Justin e Stephen [5] e Giovagnini et al. [25] propõem três tipos de ligantes diferentes na síntese de complexos de platina com atividade antitumoral como mostrado na Figura 4.

Pt

Figura 4. Idealização de um complexo a base de platina semelhante à cisplatina [5].

Neste caso, os ligantes L possuem nitrogênio sendo denominados ligantes “não-abandonadores”, porque formam ligações mais estáveis com a platina, sendo retidos no produto de adição final platina-DNA. Modificações no grupo ligante de saída X, assim chamados porque eles são perdidos após a ligação da platina com o DNA, podem alterar a estequiometria da reação, bem como a etapa de hidrólise. Os ligantes axiais R compreendem à terceira categoria. Ligantes axiais estão presentes apenas em complexos de platina(IV).

Neste sentido a teoria dos ácidos e bases de Lewis serve de modelo para uma descrição qualitativa da dureza e moleza dos ácidos e bases feita por Pearson. De acordo com Pearson [26] uma espécie “mole” em geral tem grande raio atômico, baixa carga nuclear efetiva e alta polarizabilidade, enquanto que uma espécie “dura” possui características opostas [27]. Os metais Ag(I), Au(I), Pd(II) e Pt(II) são ácidos moles de Lewis e tem a tendência de formar ligações mais fortes com enxofre (bases moles), enquanto que Au(III) forma ligações preferencialmente com oxigênio e nitrogênio (bases duras) [28,29]. Uma variedade de moléculas tem sido utilizada para se obter complexos de Pt(II) que apresenta geometria quadrado planar. Dentre elas, podemos citar os derivados das tiossemicarbazonas [30] e os derivados de dietilditiocarbamatos, que são usados na síntese de complexos

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devido à redução da toxicidade renal, gastrointestinal e da medula óssea induzidas pela cisplatina, sem redução de sua atividade antitumoral [31].

Devido à atividade antitumoral apresentada pela cis-[PtCl2(NH3)2] e

análogos, os ligantes que apresentam grupo amino têm sido usados como ligantes relativamente não-lábeis para bloquear sítios de coordenação da platina(II), sendo responsáveis pela diminuição do efeito citotóxico ou pelo transporte, enquanto que o metal é responsável pelo efeito antineoplásico [32]. O grupo carboxilato também serve como importante grupo do ponto de vista de química de coordenação e bioinorgânica, com destaque para os complexos carboplatina, oxaliplatina, nedaplatina, lobaplatina e heptaplatina que apresentam esse grupo, usados na clínica médica [5]. A versatilidade do grupo carboxilato é relacionada com a ampla variedade de modos de coordenação que este pode adotar [33]. A química de coordenação de ácidos monocarboxílicos é bem estabelecida e um grande número de complexos obtidos usando o grupo carboxilato foi caracterizado estruturalmente. Nos complexos contendo o grupo carboxilato, o centro metálico carregado positivamente (Mn+_{) encontra-se coordenado pelo grupo carboxilato}

carregado negativamente (COO-_{) e a ligação entre os metais e o grupo carboxilato}

varia entre iônica e covalente [34].

Quanto à atividade antimicrobiana dos metais, Lemire et al. relataram que os mecanismos de toxicidade são específicos para cada metal. Os metais podem causar disfunção em proteínas, produzir espécies reativas de oxigênio e depleção dos antioxidantes e interagir com a membrana bacteriana causando a perda da forma e da mobilidade da bactéria, levando à lise celular [35].

Nesta Tese, foram usados como ligantes um aminoácido essencial, o triptofano (Trp), e um dipeptídeo, a carnosina (car). Tais ligantes são versáteis do ponto de vista de química de coordenação e apresentam propriedades biológicas importantes descritas na literatura. Foram utilizados, ainda, um derivado do triptofano, a triptamina (tra), e um anti-inflamatório não-esteroidal, o ácido mefenâmico. A seguir, iremos descrever mais detalhadamente as propriedades de tais ligantes, justificando o porquê de suas escolhas.

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