O uso de agentes de guerra química constitui uma das maiores ameaças no mundo atual. A guerra química se baseia na utilização de substâncias com propriedades tóxicas, que são capazes de matar, para destruição em massa, além de causar danos severos ao meio ambiente. Os agentes de guerra química mais destacados e perigosos são os organofosforados neurotóxicos que, devido a sua alta toxicidade, bastam pequenas quantidades para causar convulsões e morte (SILVA,1999).
Um dos principais motivos para o uso de armas químicas em guerra e ações terroristas é que esta estratégia bélica acaba sendo mais barata que as armas convencionais, como bombas, projéteis e explosivos. Por exemplo, para matar todas as pessoas em uma área de um quilômetro quadrado, o uso de armas químicas pode chegar a um custo de aproximadamente 40% menor do que seria gasto se fossem utilizadas armas tradicionais. O outro motivo é que as armas químicas, além de causarem morte de forma rápida e eficiente, também causam transtornos psicológicos aos que conseguem sobreviver à intoxicação, sendo assim mais preocupantes que outras armas de guerra (SILVA, 2012).
Os agentes de guerra química foram utilizados diversas vezes em guerras desde a antiguidade, ainda que sendo agentes não bem definidos nem muito eficientes. Já vários agentes tóxicos mais eficientes receberam maior importância em 1915, quando o exército alemão lançou gases como cloro e mostarda contra tropas francesas durante a Primeira Guerra Mundial, causando inúmeras baixas no exército inimigo. A partir dessa data o desenvolvimento de agentes neurotóxicos foi mais intenso para diversos exércitos (SILVA, 2012).
Antes da Segunda Guerra Mundial o exército alemão iniciou o desenvolvimento dos primeiros organofosforados neurotóxicos como agentes de guerra química, especialmente tabun, sarin e soman. Apesar disso, estes agentes, assim como o gás mostarda e outras substâncias tóxicas, que não foram utilizados durante a Segunda Guerra Mundial. Na década de 1950, foram desenvolvidos os organofosforados neurotóxicos da família V, que são mais tóxicos e persistentes no ambiente, sendo que o primeiro, chamado VX, foi desenvolvido na Inglaterra. Depois foram criados outros compostos similares, especialmente na antiga União Soviética (SILVA, 2012).
Um dos primeiros países a utilizar organofosforados neurotóxicos foi o Iraque, sob o comando de Saddam Hussein na guerra contra Irã entre 1980 e 1988, levando a centenas de mortes de iranianos (MORITO, 1995). No ano de 1994, o sarin foi utilizado no Japão contra civis em um ataque terrorista que resultou na morte de 7 pessoas e 200 intoxicações (HOLSTEGE et al 1997; OKUMURA et al., 1996). Por outro lado, aconteceram intoxicações de soldados americanos por sarin durante a GWI, em 1991. Armas químicas também foram utilizadas na Síria, levando a morte de cerca de 1.300 pessoas, especialmente civis e crianças, sendo esse um dos piores eventos de uso de armas químicas no mundo (CPAQ, 2013).
Organofosforados, pesticidas, carbamatos, agentes químicos como sarin e o fármaco PB. Todos pertencem a uma classe de produtos químicos que inativam a circulação de enzimas colinesterases como a AChE, BUhE, paraoxanase e esterase neurotóxica resultando na interferência com a quebra do neurotransmissor ACh entre outros efeitos (GORDON et al., 1983; SOLTANINEJAD e ABDOLLAHI, 2009).
As exposições levam ao aumento da ACh no cérebro e nas terminações nervosas periféricas, com super estimulação resultante dos receptores do nervo colinérgico (TERRY, 2012) e sub sequentes redução da Ach disponível, bem como alterada expressão gênica e efeitos cognitivos tardios (KAUFER et al., 1998).
Em doses altas de exposição, os inibidores de AChE podem ser tóxicos ou fatais. Em doses mais baixas podem levar a efeitos sobre a saúde a longo prazo (SANBORN et al., 2007), sendo um de seus mecanismos o estresse oxidativo (SOLTANINEJAD e ABDOLLAHI, 2009). Os principais sintomas secundários à inibição da AChE de pessoas com deficiência na função colinérgica central e periférica é semelhante à aqueles relatados por soldados da GWI, como fadiga do músculo esquelético, déficit cognitivo, gastrointestinal, no sono e problemas de regulação de temperatura (GOLOMB, 2008; KHAN et al., 2003).
Exposições a agentes tóxicos na GWI foram considerados contribuintes para inúmeros problemas de saúde a longo prazo. Os efeitos pós guerra, incluem efeito de pesticidas, munições de urânio, contaminantes do ar dos incêndios causados nos poços de petróleo do Kuwait, agentes nervosos químicos. O PB, foi então utilizado como medida profilática contra uma possível exposição a esses agentes nervosos, e outros riscos, tais como condições psicologicamente estressantes e calor. Militares que sofreram várias exposições em diferentes combinações, apresentaram efeitos sinérgicos que ainda não foram determinadas nessa população (WHITE et al., 2016).
A Doença da GWI é considerada uma condição crônica de múltiplos sintomas que atingiu 25 a 32% dos soldados que atuaram na guerra. Ela é clinicamente caracterizada pela presença de fadiga, dores de cabeça, disfunção cognitiva, respiratória e musculoesquelética e distúrbios gastrointestinais (GOLOMB, 2008; JANULEWICZ et al., 2017; ODEGARD et al., 2013; WHITE et al, 2016). Inflamação e quadros de estresse oxidativo associado à disfunção mitocondrial pode afetar negativamente a função cognitiva e humor, direta ou indiretamente, através da redução da neurogênese do hipocampo (KOHMAN e RHODES, 2013; JENROW et al., 2013; PARIHAR et al.,2013). Portanto, é provável que a inflamação crônica e o estresse oxidativo estejam entre as principais causas de disfunção cerebral na GWI.
Estudos foram conduzidos afim de identificar possíveis fatores causais, e as evidências sugeriram que o PB pode ser associado com etiopatogênese da GWI. Um dos primeiros estudos realizado Haley e Kurt (1997) descreveu o desenvolvimento de três síndromes associadas com o uso PB: (1) "cognição prejudicada"; (2) "confusão- ataxia" e (3) “neuropatia”. Entreatanto, investigações complementares também sugeriram que à utilização do PB sem nenhum outro agente estressor químico ou físico em células neuronais de animais, não causa grandes danos, como diminuição na viabilidade e aumento da apoptose celular. Deste modo, parece que a interação do PB com outros fatores endógenos ou exógenos é que seriam os desencadeantes da doença da GWI (BERRÍOS et al., 2015, POHANKA, 2011).
2.6 POTENCIAL EFEITO DO BROMETO DE PIRIDOSTIGMINA NO ESTRESSE