2. A Limpeza dos Equipamentos na Indústria Farmacêutica
2.5. Validação de Limpeza para cada Equipamento
Após a validação e aprovação do método analítico a utilizar, segue-se a validação de limpeza para cada equipamento utilizado na produção dos fármacos. Antes de efetuar as validações de limpeza, deve ser elaborado para cada equipamento um protocolo/relatório de validação de limpeza que deve conter os seguintes pontos [9]:
Código interno da empresa, versão do documento e data;
Verificação e aprovação do documento por elementos que integrem o setor da produção e da garantia da qualidade;
Objetivo do processo de validação;
Responsável pela execução e aprovação do estudo de validação;
O número de ciclos de limpeza a serem testados;
O procedimento de limpeza aplicado a cada equipamento ou peça específica; Testes a efetuar a cada equipamento;
Os procedimentos de amostragem e os pontos críticos para a mesma; Dados sobre o método analítico, caso sejam necessários;
Critérios de aceitação;
Resultados e avaliação da validação; Discussão de possíveis desvios ao estudo; Conclusões e recomendações;
Critérios de revalidação.
Os testes/amostragens a efetuar a cada equipamento só podem ser efetuados após limpeza de mudança de produto para o caso do produto pior-caso A. Devem ser efetuados quatro testes a cada equipamento:
Inspeção Visual
Antes de ser efetuado qualquer um dos testes seguintes, deve ser efetuada uma inspeção visual ao equipamento e à sala onde o mesmo se encontra. Este parâmetro é um método de deteção na hora de custo nulo para a empresa e de extrema importância, pois caso seja visível alguma sujidade no equipamento após o procedimento de limpeza, esta não deve ser considerada e tem de se proceder a uma nova limpeza.
Segundo Fourman e Mullen, os resíduos que poderão encontrar-se em um equipamento apenas são visíveis a olho nu a cerca de 4 µg/cm2, valor este que pode ser aumentado em caso de utilização de uma lanterna ou caso as substâncias presentes no equipamento possuam cor [22].
A inspeção visual deve ser efetuada sempre antes de qualquer amostragem como forma de garantir que todo o equipamento e respetiva sala se encontram limpos.
Pesquisa de Resíduos de Detergente ou outro Agente de Limpeza
Quando se pretende pesquisar resíduos de detergente ou de outro agente de limpeza, normalmente é escolhido o método não-específico de deteção do carbono orgânico total, TOC.A determinação do TOC é um método indireto de contabilizar as substâncias orgânicas presentes na água para uso farmacêutico, mas também para avaliação da limpeza dos equipamentos após a produção. A análise de TOC é bastante sensível visto que consegue detetar analitos em muito baixa concentração, em partes por bilião (ppb), no entanto qualquer composto que contenha carbono orgânico será detetado e contabilizado [28].
Qualquer aparelho de medição de TOC para águas de utilização farmacêutica, tem em comum a oxidação das moléculas orgânicas presentes na água para produzir dióxido de carbono. O aparelho, o que faz é acidificar a amostra sob uma atmosfera de azoto ou de outro gás inerte, transformando o carbono presente na amostra em dióxido de carbono. De seguida, é quantificado e removido o carbono inorgânico, ficando apenas o carbono orgânico para determinação. Este pode ser obtido através da subtração do carbono inorgânico ao carbono total, devolvendo o valor do carbono orgânico [29]. Em termos de limites, o recomendado é que os valores obtidos de TOC sejam inferiores a 10 ppm [30], no entanto é possível calcular teoricamente o valor esperado através do Limite Analítico e da área do equipamento utilizada para esta análise.
A recolha destas amostras pode ser efetuada depois de uma limpeza de mudança de produto ou após a limpeza da produção de um outro produto que não seja o produto pior-caso A, pois pretende-se analisar a presença de resíduos de detergente ou de agente de limpeza.
Pesquisa de Atividade Microbiológica
A contaminação microbiológica é um fator a ter em conta. Basta a existência de um único microrganismo e de condições favoráveis (como temperatura adequada e alguma humidade) na superfície do equipamento, para que este se desenvolva e se multiplique originando uma contaminação considerável. Por serem patogénicos, a presença de microrganismos como E. Coli, Salmonela ou Enterococcus deve ser nula [22].
Deste modo, as condições de armazenagem do equipamento antes e depois da limpeza devem ser consideradas e avaliadas com o objetivo de garantir a não proliferação microbiana acima dos valores estabelecidos na legislação. Os limites recomendados para as superfícies dos equipamentos correspondem aos limites para placas de contacto com 55mm de diâmetro, para as classes C e D de áreas limpas durante a produção (vide Tabela 2-5) [31].
Tabela 2-5 - Limites recomendados para contaminação microbiológica em áreas limpas [31]. Classe Limite recomendado para contaminação microbiana (UFC’s / placa)
C ≤ 25
D ≤ 50
A amostragem microbiológica pode ser efetuada depois de uma limpeza de mudança de produto ou após a limpeza da produção de um outro produto que não seja o produto pior-caso A, pois neste caso, a existência ou não de resíduos de SA não irá interferir com os resultados desta análise.
Pesquisa de Resíduos de Substância Ativa
A determinação de resíduos de Substância Ativa é o parâmetro mais importante de uma validação de limpeza. Esta pesquisa assenta na procura de resíduos ínfimos que possam estar presentes nos equipamentos após a limpeza dos mesmos.
As amostras são efetuadas aos equipamentos com recurso a swabs, e a análise das mesmas é efetuada em um aparelho de HPLC, pois foi este o método de amostragem e o método analítico escolhidos para a validação do método analítico, verificar o ponto 2.4.1 e 2.4.2. A determinação da SA nas amostras é efetuada comparando os resultados das mesmas com o resultado de uma solução padrão de concentração igual ao limite analítico da substância a procurar. O que se pretende é que a pesquisa seja inferior ao limite analítico, pois caso contrário (vide seção 2.1) a existência de resíduos de SA pode influenciar negativamente o efeito que se espera do medicamento a produzir de seguida.
A amostragem para pesquisa de resíduos de SA deve ser efetuada obrigatoriamente após a limpeza dos equipamentos aquando da produção do produto pior-caso A, para que se possa avaliar com exatidão a existência ou não de resíduos de substância ativa.
Estes quatro testes são imprescindíveis a uma validação de limpeza, sem a sua execução em pelo menos 3 lotes em que ocorra de seguida mudança de produto, a validação de limpeza do equipamento não será considerada. Para além dos testes terem de ser realizados 3 vezes, os resultados dos mesmos deverão ser sempre inferiores aos limites pré-definidos para cada avaliação.
Qualquer uma das amostragens deve ser recolhida e analisada o mais rapidamente possível. A amostragem a um dos três lotes deve ser realizada após no mínimo 2 dias de ter sido limpo o equipamento, isto para que se possa avaliar qual a validade da limpeza efetuada. Em um outro lote deve ser criada a situação de pior limpeza, em que neste caso os equipamentos só devem ser limpos depois de a produção ter terminado à pelo menos 24h.