Fator Nuclear Kappa B (NF-κB) e o Câncer de Mama
11.5 VALOR PROGNÓSTICO NEGATIVO DO NF-Κb NO CÂNCER DE MAMA
O NF-κB é um importante fator transcricional inflamatório que é essencial para vários processos biológicos (GU et al., 2018). Há fortes indícios sobre o papel crítico do NF-kB no desenvolvimento e progressão do tumor (DANG et at., 2015). Existem evidências que a expressão de NF-kB pode interferir de maneira significativa na sobrevida livre de doenças de pacientes com câncer de mama.
Alguns estudos apontam que mulheres com superexpressão de NF-kB nuclear ou citoplasmático tiveram menor tempo de sobrevida e maior recorrência da doença em comparação com pacientes com baixa expressão deste marcador (OHOTSKI et al., 2013).
A superexpressão de NF-κB também tem sido relacionada com o alto grau histológico, tamanho tumoral, metástase linfonodal, subtipo molecular, proliferação e estágio avançado da doença o que implica em uma biologia tumoral agressiva e prognóstico ruim (DAI et al., 2012; DEBARSHI et al., 2012;
JEONG et al., 2018; RAJKOVIC-MOLEK et al., 2014). A superexpressão de NF-κB também se associa a tumores mamários com ER e PR-negativos e HER-2 positivo (DEBARSHI et al., 2012; JAMSHIDI et al., 2012; JEONG et al., 2018;
RAJKOVIC-MOLEK et al., 2014). A perda da função do ER tem sido associada à atividade contínua de NF-kB que leva à secreção de citocinas e fatores de crescimento, que culminam em cânceres agressivos, metastáticos e resistentes a hormônios.
A ativação de NF-κB também ocorre devido à negatividade de PR, uma vez que, quando ativo, o receptor de progesterona pode levar à inibição da expressão gênica impulsionada por NF-κB, reduzindo sua ligação ao DNA e a atividade transcricional. É importante ressaltar que a expressão de HER-2 tem sido associada a maior agressividade biológica de tumores mamários e a resistência a alguns tipos de tratamento (KONECNY et al., 2003). O HER-2 superexpresso atua ativando o NF-κB através da via canônica, o que leva a alterações na invasão e proliferação de células cancerígenas da mama (DEBARSHI et al., 2012).
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Nas células mamárias com mutação ou deficiência de BRCA1 existe uma ativação persistente de NF-κB que contribui para um aumento da proliferação celular e danos ao DNA (SAU et al., 2016). Além disso, na construção de uma rede de interação genética usando os bancos de dados Gene Ontology e Kyoto Encyclopedia of Genes e Genomes foi identificado as vias de sinalização MAPK, NF-κB e VEGF como as vias mais críticas que regulam a metástase hepática do câncer de mama, incluindo disseminação do tumor primário de mama, trânsito pela vasculatura, sobrevivência e proliferação no fígado (CHEN et al., 2017).
Recentemente foi elucidado que os genes da família do fator de transcrição NF-κB e seus elementos reguladores podem afetar a resposta à quimioterapia adjuvante. O aumento da expressão de SP1 foi associado com mau prognóstico em pacientes com câncer de mama triplo negativo (TNBC) tratados com doxorrubicina (KIM et al., 2016). A doxorrubicina inibe a síntese de DNA e RNA, no entanto, o dano ao DNA induzido por este fármaco ativa a via do NF-κB, levando à resistência à droga em linhagens celulares de câncer (FANG et al., 2014).
11.6 CONSIDERAÇÕES FINAIS
O câncer de mama é classificado como uma patologia complexa, na qual a variação do progresso clínico da doença é determinada por inúmeros fatores e mecanismos ainda não totalmente elucidados. Grande parte dos estudos revela que o NF- κB está relacionado a um prognóstico negativo e pode contribuir para uma abordagem terapêutica promissora no câncer de mama. No entanto, são necessários estudos clínicos e epidemiológicos adicionais para entender o impacto clínico dessa proteína no câncer de mama humano. Nesse sentindo, torna-se necessária a realização de mais estudos que avaliem a expressão do NF-κB, com o objetivo de determinar a relação deste marcador com o prognóstico de mulheres com o carcinoma mamário e torná-lo parâmetro possível de ser mensurado no momento do diagnóstico e servir como indicador de sobrevida do paciente.
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