Vantagens e desvantagens do sistema da melatonina

A melatonina possui diversas funções de grande importância, destacando-se a capacidade de promover a neurogénese e as suas propriedades antioxidantes e cronobióticas (Hansen et al., 2012). Tendo em conta que a agomelatina é o principal representante dos análogos da melatonina, serão referidas com maior detalhe as vantagens e desvantagens desta molécula.

O tratamento com agomelatina regula o ciclo sono-vigilia logo na primeira semana, provocando um avanço de fase, ou seja, permite que os doentes adormeçam mais cedo e mais rapidamente. O doente sente também uma melhoria dos seus sintomas, principalmente aqueles relacionados com a desregulação dos ritmos circadianos (fadiga, insónia, fraca qualidade de sono e alterações de humor) (Bodinat et al., 2010; Kasper et al., 2010). Devido ao seu alívio rápido dos sintomas, é a escolha ideal nos casos em que as alterações do sono são um sintoma muito frequente e intenso (Srinivasan et al., 2009).

Pelo contrário, os antidepressivos clássicos têm um início de ação mais retardado, necessitando entre seis a oito semanas para que o seu efeito seja sentido pelo doente. Além disso, este tipo de antidepressivos necessita habitualmente de uma associação com hipnóticos para que o doente consiga ter melhor qualidade de sono. A falta de sono afeta de forma negativa o stress oxidativo, a função e integridade mitocondrial e a neuroinflamação, mecanismos que se encontram associados a doenças caracterizadas por alterações de humor e ansiedade, como a depressão. A agomelatina, ao regular o ciclo de sono-vigília, contraria estes processos envolvidos na fisiopatologia da depressão (Berardis et al., 2013). Esta molécula é vantajosa pois além de melhorar e preservar a qualidade e duração do sono e regular os ritmos circadianos, através da ação

40

nos recetores MT1 e MT2, melhora o humor e diminui a sonolência durante o dia,

devido ao seu antagonismo dos recetores serotoninérgicos 5-HT2C. Isto contrasta com os

antidepressivos clássicos, que melhoram o humor mediante a ativação de mecanismos de excitação do SNC, com uma duração de ação de 24 horas, o que não permite que o doente tenha um sono prolongado e pacífico (Srinivasan et al., 2012).

A agomelatina mostrou ser capaz de aumentar a neurogénese do hipocampo e córtex pré-frontal, influenciando fases como a proliferação, maturação e sobrevivência celular. A regulação da proliferação celular é mediada pela ação antagonista nos recetores 5-HT2C, já que quando estes recetores são ativados, o poder de estimulação da

neurogénese por parte da agomelatina é diminuído. Observou-se que a sobrevivência celular depende da ação conjunta nos recetores MT1, MT2 e 5-HT2C (Antonioli et al.,

2012; Tardito et al., 2012).

A expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), uma neurotrofina muito importante na etiologia dos transtornos de humor e nos mecanismos neuroplásticos associados com efeitos antidepressivos, é menor em doentes deprimidos mas aumenta nos doentes tratados com antidepressivos (Lanfumey et al., 2013; Tardito et al., 2012). A agomelatina, em particular, aumenta a expressão de BDNF, o que contribui para o seu efeito antidepressivo (Berardis et al., 2013).

A agomelatina tem relevância no tratamento antidepressivo a longo prazo já que apresenta excelente tolerabilidade, poucas recaídas e não apresenta efeitos adversos tão frequentes e severos como os observados para as outras classes de antidepressivos. Não tem efeitos adversos a nível sexual, obstipação, ganho de peso, hipotensão ortostática ou alterações de memória. Não provoca habituação ou dependência, nem sintomas de abstinência (Berardis et al., 2013; Catena Dell-Osso et al., 2012; Hickie e Rogers, 2011; McAllister-Williams et al., 2010). A agomelatina é especialmente útil e promissora no tratamento da anedonia e de depressões graves, resistentes ao tratamento com outros antidepressivos (Srinivasan et al., 2012).

Os efeitos adversos mais comuns após a toma de agomelatina incluem cefaleias, tonturas, sonolência e alterações gastrointestinais, e são menos intensos e mais toleráveis do que aqueles sentidos pelo doente quando toma outros antidepressivos. Estes efeitos surgem habitualmente nas duas primeiras semanas de tratamento e são

41

temporários. A principal contraindicação e desvantagem da agomelatina prende-se com a sua toxicidade hepática, já que os níveis de transaminases podem atingir cerca de três vezes o seu valor normal. Assim, é essencial monitorizar as enzimas hepáticas com alguma frequência (EMA, 2013). Este aumento é habitualmente assintomático e é detetado durante os primeiros meses de tratamento, voltando ao normal após o término da toma de agomelatina. No caso da toma de 25mg por dia, a incidência desta elevação do nível de transaminases foi de 1,75%, enquanto para 50mg foi de 2,51%, comparando com os 0,50% obtidos para o placebo (EMA, 2013). Contudo, em determinados casos em que as transaminases se encontravam aumentadas, os doentes apresentavam problemas de saúde como lesão hepática, obesidade, diabetes e alcoolismo, que poderão ser fatores de risco para o desenvolvimento de reações de hepatotoxicidade. No caso de alguns doentes, os níveis de enzimas hepáticas encontravam-se aumentados ainda antes de iniciar o tratamento com agomelatina (EMA, 2013).

Um estudo realizado por Gahr et al. (2013) pretendeu avaliar o potencial da agomelatina para provocar reações de hepatotoxicidade. Verificou-se a existência de níveis aumentados de transaminases hepáticas em 79% dos 58 casos de hepatotoxicidade relacionados com agomelatina e, em 10% dos doentes, observou-se a ocorrência de hepatite tóxica. No entanto, concluiu-se que de entre estes 58 doentes, 57% eram polimedicados e 58,5% apresentavam fatores de risco cardiovasculares, o que poderá ter contribuído para o desenvolvimento das reações de hepatotoxicidade observadas. Em 90% dos casos, os doentes melhoraram ou ficaram totalmente recuperados após cessarem a toma de agomelatina (Gahr et al., 2013).

Para minimizar o risco de desenvolvimento de problemas hepáticos relacionados com a toma de agomelatina, foram adotadas medidas como atualização de informações sobre este fármaco e distribuição das mesmas aos médicos, incluindo um esquema de monitorização da função hepática do doente (EMA, 2013).

Em suma, a agomelatina possui efeitos cronobióticos, antidepressivos, ansiolíticos e aumenta a produção de BDNF. A agomelatina parece ser mais eficaz em doentes com depressões mais severas, particularmente no tratamento da anedonia, é bem tolerada e não provoca sintomas de abstinência (Berardis et al., 2013). Contudo, a função hepática deve ser monitorizada com atenção (Hickie e Rogers, 2011).

42