2. Fisiologia dos vasos sanguíneos
2.1. Controlo humoral da circulação
2.1.2. Vasoconstrictores
As endotelinas são polipéptidos produzidas pelas células endoteliais, foram caracterizadas pela primeira vez por Yanagisawa et al em 1988 (Yanagisawa et al., 1988) e distinguem-se três tipos (I a III). A endotelina-1 (ET-1) constitui o vasoconstrictor mais potente actualmente conhecido, pensa-se que actue de forma mais marcada nas vénulas. A sua influência local é mais marcada do que os seus efeitos sistémicos, uma vez que os níveis plasmáticos desta endotelina são de apenas 1,5 pg/ml.(Stewart, et al., 1991). A sua acção local parácrina ocorre por difusão para a túnica média dos vasos onde estimula a contracção muscular. A endotelina-1 é produzida no cérebro, rins e células
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endoteliais. É secretada para o exterior da célula na forma inactiva sendo activada posteriormente pela enzima conversora da endotelina. A produção deste composto endotelial pode ser induzida pela interacção das células endoteliais com os leucócitos, plaquetas e outros constituintes do sangue. As endotelinas não se armazenam em grânulos no interior do citoplasma e os factores que alteram a transcrição do gene induzem prontamente a produção pelas células endoteliais.
2.1.2.2. Angiotensina II.
A angiotensina II é uma substância vasoconstrictora em que os efeitos sistémicos através do sistema renina-angiotensina são conhecidos de longa data. A angiotensina II é formada a partir da angiotensina I pela enzima conversora de angiotensina (ECA). A angiotensina I por sua vez é formada pela acção da renina renal sobre o angiotensinogénio(Barrett et al., 2012). A produção de angiotensina II está aumentada quando ocorre uma diminuição na pressão arterial ou no volume do fluido extracelular. Nestas situações ocorre um aumento da produção de renina pelo rim que desempenha um papel fundamental na manutenção da pressão arterial em níveis normais. A angiotensina II aumenta a ingestão de água e induz também um aumento na síntese de aldosterona contribuindo para o aumento do volume do fluido extracelular(Barrett et al., 2012). Apesar de ser libertado na circulação sistémica também existe uma produção local que interactua com outras substâncias produzidas localmente no endotélio(Berry, et al., 2001). A angiotensina II tem um efeito vasoconstrictor sobre o músculo liso e tem um efeito estimulador na síntese de prostaglandinas. Este efeito antagónico na acção é contrabalançado no estímulo da síntese de substâncias antagónicas, sendo este mecanismo mais um elemento no equilíbrio local do binómio vasoconstrição- vasodilatação.
2.1.2.3. Vasopressina.
A arginina-vasopressina é uma hormona polipeptídica, armazenada e sintetizada no lobo posterior da hipófise(Barrett et al., 2012). A sua principal função fisiológica é a retenção de água pelo rim através do aumento de permeabilidade dos ductos colectores fazendo água regressar aos interstícios hipertónicos das pirâmides renais(Barrett et al., 2012). Apresenta também uma acção vasoconstritora por ligação aos receptores V1A.In vitro é um potente vasoconstritor contudo in vivo são necessárias grandes quantidades para
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elevar a pressão arterial(Barrett et al., 2012). Esta última situação deve-se à acção da vasopressina ao nível dos centros de controlo cardiovascular ocorrendo uma diminuição compensatória no volume de ejecção cardíaco que se traduz por uma alteração ligeira na pressão arterial(Barrett et al., 2012).
2.1.2.4. Urotensina II.
É um polipéptido isolado pela primeira vez da espinal medula de peixes(Pearson et al., 1980), estando também presente no tecido cardíaco e vascular de mamíferos (Zoccali & Mallamaci, 2008; Langham & Kelly, 2013). É considerado o vasoconstritor mais potente actualmente conhecido em mamíferos (Ross, et al., 2010). Quando comparado com outros péptidos vasoactivos como as endotelinas exibe semelhanças funcionais, nomeadamente porque ambos produzem uma vasoconstrição dependente de uma contracção forte da musculatura lisa dos vasos e produzem também uma fraca vasodilatação dependente do endotélio. Os níveis circulantes de urotensina II (UT-II) são bastantes baixos tal como acontece com a ET-1 e os seus receptores encontram-se dispersos pelo corpo (Yoshimoto, Matsushita, & Hirata, 2004). Tal como os receptores da angiotensina II e ET-1, os receptores da UT-II encontram-se acoplados às proteínas G (Yoshimoto et al., 2004). Os seus receptores encontram-se associados e ao contrário da ET-1 e angiotensina II, UT-II parece ter efeitos mínimos na pressão arterial e frequência cardíaca (Affolter et al., 2002). Os seus efeitos vasoconstritores aparentemente são ineficazes nas veias, ao contrário de ET-1(Maguire & Davenport, 2002).
2.1.2.5. Catecolaminas.
A adrenalina, noradrenalina e dopamina catecolaminas são aminas produzidas pela medula da glândula adrenal. A catecolamina excretada em maior quantidade para a veia adrenal é a adrenalina(Barrett et al., 2012). A noradrenalina também entra na circulação através da libertação das terminações nervosas noradrenérgicas(Barrett et al., 2012). A noradrenalina e adrenalina causam vasoconstrição na maioria dos órgãos através dos receptores a1. Existindo no entanto uma excepção nos vasos sanguíneos do músculo- esquelético e fígado, onde a adrenalina por interacção com os receptores B2 induz vasodilatação(Barrett et al., 2012). Quando a noradrenalina é infundida lentamente a pressão sistólica e diastólica aumenta. A hipertensão estimula os reflexos baroreceptores carotídeo e aórtico produzindo uma bradicardia reflexa que anula os efeitos directos
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cronotrópicos positivos da noradrenalina. A adrenalina causa aumento da amplitude de pulso, mas como a estimulação do reflexo baroreceptor arterial é insuficiente para anular o efeito desta hormona no coração, a frequência cardíaca e o volume de ejecção aumentam(Barrett et al., 2012). A função fisiológica da dopamina na regulação da circulação não é ainda totalmente conhecida. No entanto, quando se administra dopamina por via endovenosa ocorre vasodilatação renal e mesentérica por interacção com um receptor dopaminérgico(Barrett et al., 2012). Noutros tecidos provavelmente causará vasoconstrição por induzir a libertação de noradrenalina(Barrett et al., 2012). Tem ainda um efeito inotrópico positivo no coração por acção nos receptores B1- adrenérgico(Barrett et al., 2012). O efeito final pela administração de doses moderadas de dopamina será um aumento moderado na pressão sistólica mantendo-se a pressão diastólica inalterada.
2.1.2.6. Tromboxano A2.
O tromboxano A2 (TA2) resulta da acçãotromboxano A2 sintase nos metabólitos PGG2 e PGH2 sintetizados a partir do ácido araquidónico por acção da enzima ciclooxigenase (FitzGerald, Pedersen, & Patrono, 1983). Por oposição às prostaciclinas, o tromboxano A2 causa vasoconstrição e agregação plaquetária sendo o principal produto da via das ciclooxigenases sintetizado nas plaquetas (Bauer et al., 1999). Entre as principais compostos que induzem a sua síntese encontra-se o ADP (adenosina difosfato)(Jin, Quinton, Zhang, Rittenhouse, & Kunapuli, 2002). A administração de ácido acetilsalicílico em baixas doses, inibe irreversivelmente a ciclooxigenase, que obviamente reduz a síntese do TA2 assim como de prostaciclinas(Paul, Jin, & Kunapuli, 1999). No entanto como as prostaciclinas são sintetizadas nas células endoteliais onde a ciclooxigenase é sintetizada numa questão de horas. Nas palquetas, a cicloxigenase só é sintetizada de novo com a entrada em circulação de novas plaquetas.
2.1.2.7. Serotonina.
A serotonina é uma amina com acção sobre o tónus muscular dos vasos. No entanto, poderá exercer vasoconstrição ou vasodilatação dependendo da integridade do endotélio(Barrett et al., 2012). Quando o endotélio está danificado ocorre activação das plaquetas com consequente libertação de serotonina(Barrett et al., 2012). Nesta situação a serotonina interactua com o receptor 5-HT2A causando uma contracção imediata da
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musculatura lisa de qualquer vaso(Barrett et al., 2012). Quando o endotélio está intacto, a serotonina actua sobre os receptores 5-HT2B e 5-HT1B e leva a um aumento do Ca 2+ que por sua vez activa a NO sintase que produz NO levando a um relaxamento da musculatura lisa do vaso (Bader, 2008).