Via alternativa e artrite reumatoide

A participação da VA na fisiopatogenia da AR não se encontra totalmente estabelecida, e recentemente, tem sido explorada em algumas populações (LOW; MOORE, 2005; MONACH et al., 2007; TROUW et al., 2009; HAPPONEN et al., 2012). A ativação desta via era relacionada até então apenas com a superfície de microrganismos, no entanto, o possível envolvimento da mesma, na AR, tem se explicado pela formação e estabilização de fragmentos C3b ligados à superfície celular (JI et al., 2002).

O C3 circulante no soro é constitutivamente clivado em C3a e C3b. Uma ponte tioester da molécula é susceptível a constante hidrólise, gerando a molécula C3i ou C3(H2O), que tem conformação semelhante ao C3b (C3b like). Tanto o C3b

livre quanto o C3i são proteínas de meia vida curta devido à inativação que sofrem pelo fator H e pelo fator I. Entretanto, C3b pode se ligar a IgG do complexo imune e formar assim complexos C3b2-IgG, os quais se ligarão a superfície celular e servirão

de suporte para formação das C3 e C5 convertases (VIVANCO et al., 1999).

Fazendo parte do complexo C3b2-IgG está a properdina, cuja ligação induz a

participação do fator B, ativando a VA. O neutrófilo é o principal produtor de properdina e também está entre as células primariamente presentes nas lesões articulares da AR. Sem a presença dos neutrófilos, a lesão não se desenvolve. Portanto, o recrutamento dessas células para o local da inflamação faz-se necessário (WIPKE, ALLEN, 2001). O fragmento C5a do SC é uma potente anafilotoxina e a interação da mesma com seu receptor (C5a-C5aR) é crítica em modelos animais de artrite inflamatória. A fração C5a exerce atividade quimiotática sobre os neutrófilos, assim como estimula a degranulação dos mesmos (JI et al., 2002). Dessa forma, através da produção de properdina, os neutrófilos poderiam amplificar fortemente a ativação da VA, assim como o BF ou componentes adicionais de C3 também são capazes (SCHWAEBLE; REID, 1999).

Em geral, as células do próprio organismo encontram-se protegidas do efeito lesivo do SC pela presença de moléculas regulatórias que são expressas na membrana celular, tais como CD46, CD55, CD35 e CD59, ou, ainda, por algumas proteínas secretadas como C4BP, fator H-like 1 (FHL-1) e fator H (PRODINGER et

Se na AR a via clássica representa um importante ativador do SC, presumivelmente através da ligação de complexos imunes contendo FR, a VA também exerce seu papel, sendo ativada na sinóvia de pacientes com a doença. A comprovação a participação da VA é feita pela diminuição na concentração do fator B e de properdina no fluído sinovial e aumento nos níveis de Ba (EL-GHOBAREY; WHALEY, 1980).

Diferentes ensaios em sangue periférico sugerem a ativação da VA como a principal contribuinte na patogênese da artrite idiopática juvenil (AIJ) (BANDA et al., 2006; BRUNNER et al., 2012). Corroborando, Aggarwal e colaboradores (2000) verificaram a ativação da VA com a formação do complexo de ataque à membrana em pacientes com AIJ, conduzindo potencialmente a destruição das articulações. Além disso, em 2002 foi demonstrado que camundongos deficientes de C3 ou fator B, e que foram imunizados com colágeno bovino tipo II, exibiram redução ou quase ausência clínica e histológica de artrite verificável. Esses resultados sugerem que a via clássica e possivelmente também a VA estejam envolvidas na patogênese da artrite induzida por colágeno (HIETALA et al., 2002).

Explorando a participação da VA na AR, surgiram diversas pesquisas na busca por novos marcadores sorológicos para a doença, sendo um deles a dosagem da proteína de matriz de cartilagem oligomérica (COMP) no soro ou fluído sinovial de pacientes. COMP é um componente estrutural da cartilagem, sendo liberado durante doenças articulares erosivas tais como AR e osteoartrite (SAXNE; MÂNSSON; HEINEGARD, 2006).

Happonen e colaboradores (2010) mostraram que a COMP liberada das articulações durante a AR é capaz de ativar SC tanto in vitro como in vivo. De fato, o complexo COMP-C3b é encontrado no soro e fluido sinovial de pacientes com AR, ao passo que nenhum complexo COMP-C3b foi mensurado nos indivíduos saudáveis, sugerindo que a identificação desse complexo pode ser uma ferramenta diagnóstica para AR (HAPPONEN et al., 2012).

A descrição recente da ativação da VA por anticorpos anti-CCP foi abordada cientificamente como surpreendente e inesperada, pois até pouco tempo tinha-se uma visão tradicional de que anticorpos IgM e IgG multivalentes poderiam ativar o SC somente pela via clássica. A descoberta de que diferentes formas glicosiladas de IgG, IgM e IgA também podem ativar a VA ou a via das lectinas chamou atenção

pela possibilidade de desenvolver terapias visando a inibição de danos mediados pelo SC na AR (ARNOLD et al., 2005; TROUW et al., 2009).

Corroborando o envolvimento da VA na AR, foi demonstrada a presença da properdina em modelos animais com anti-CCP positivo, sendo esse fato interessante do ponto de vista de relatos atuais que a descrevem como uma molécula de reconhecimento, tal como C1q ou MBL, além do seu papel na estabilização da C3 convertase da VA (SPITZER et al. 2007; KEMPER et al., 2008). Experimentos utilizando animais, deficientes em algumas proteínas do SC (BANDA et al., 2006) ou com um inibidor específico da VA (KATSCHKE et al., 2007), forneceram claras evidências que a VA em particular, e não a via clássica, é a responsável por danos em órgãos de camundongos com artrite.

Contudo, o SC exerce um papel complexo na fisiologia humana, pois a ligação do complemento a IC pode prevenir a precipitação dos mesmos ou atuar de forma a solubilizá-los. Porém, quando a ativação do SC resulta na ligação desses complexos em tecidos saudáveis, a consequência pode ser danosa. Portanto, resta ainda esclarecer se a ativação da VA por anti-CCP contribui para lesão tecidual, ou se representaria um benefício pelo fato do SC estar diretamente envolvido na eliminação de IC (TROUW et al., 2009).