Fokale Marklagerabnormitäten sind ein häufiger MRI Befund bei älteren Personen. Es besteht die Annahme, daß diese Veränderungen unter dem Einfluß vaskulärer Risikofaktoren Progredienz zeigen und sich teilweise in
Richtung subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie mit begleitendem kognitiven Abbau entwickeln. Bisher ist jedoch vö1lig unklar welche Risikofaktoren außer höherem Alter und Hypertonie eine solche Entwicklung beeinflussen, mit welcher Rate und Geschwindigkeit Läsionsprogression stattfindet, und ob Progression tatsächlich mit zunehmender kognitiver Dysfunktion vergesellschaftet ist. Kürzlich wurden genetische Faktoren mit der Entwicklung solcher Hirnveränderungen in Zusammenhang gebracht. Dieses Forschungsvorhaben beruht auf einer großangelegten prospektiven Studie über Prädiktoren und Konsequenzen von Marklagerabnormitäten des Gehirn bei älteren Personen. Die Untersuchung stellt weltweit die einzige systematische Erhebung des natürlichen Verlaufes dieser Läsionen dar. Folgende Ziele werden verfolgt:
1.Erhebung des Einflusses von selektiven genetischen Polymorphismen auf die Entstehung von MRI Marklagerabnormitäten. Aufgrund vorbestehender klinischer Studien und bekannter Frequenzen der
Polymorphismen sowie wahrscheinlicher funktioneller Bedeutung wurden Gene die mit Blutdruckregulation (Angiotensin Converting Enzyme, Angitensinogen), Insulinresistenz (Insulin Rezeptor Substrat-1), Steuerung des Plasmafibrinogenspiegels (Beta-Alpha-Gamma-Fibrinogen), Fibrinogen-induzierter Thrombozytenaggregation (Glykoprotein IIIa/IIb), oxidativen Abwehrmechanismen (Manganase Superoxid Dismutase, Para-oxonase) und dem ApolipoproteinE Metabolismus (VLDL-Rezeptor, LDL-Rezeptor) in Zusammenhang stehen, ausgewählt.
2.Erhebung der Rate und des Ausmaßes der Progression von Marklagerabnormitäten über einen Beobachtungszeitraum von 3 Jahren.
3.Erhebung der neuropsychologischen Auswirkungen von Läsionsprogression zum besseren Verständnis der prognostischen Signifikanz dieser Hirnveränderungen
Die Studienpopulation besteht aus 458 zufällig ausgewählten neuropsychiatrisch unauffälligen Teilnehmern der Austrian Stroke Prevention Study, die einer MRI Basisuntersuchung zwischen 1991 und 1994 unterzogen wurden.
273 Teilnehmer waren zu einer zweiten MR-Untersuchung nach 3 Jahren bereit. Bei jeder Visite wurde eine strukturierte klinische Anamnese und Untersuchung, ausgedehnte Labordiagnostik und neuropsychologische Testung in den Domänen Lern- und Gedächtnisfähigkeiten, abstraktes Denken, Aufmerksamkeit und
Geschwindigkeit sowie visuell-praktische Fähigkeiten durchgeführt. DNS wurde aus dem Blut aller Untersuchten nach informierter Einwilligung extrahiert. Die MR-Untersuchungen fanden an 1,5T Geräten nach sorgfältiger Positionierung statt, wobei das Ausmaß von Marklagerabnormitäten zu beiden Untersuchungszeitpunkten mittels semiquantitativer "Thesholding"-Meßtechniken durchgeführt wird. Selektive Hirnregionen werden linear und volumetrisch vermessen, da eine Korrektur für Hirnatrophie zur Beurteilung der Assoziation zwischen
Markveränderungen und kognitiver Leistung unumgänglich ist. Für die genetische Testung werden jene Fragmente, die die zu untersuchenden Polymorphismen enthalten mittels PCR amplifiziert. Spaltung mittels
Restriktionsenzymen oder "Denaturating Gradient Gel" Elektrophorese wird zur Genotypisierung verwendet. Die Durchführung der genetischen Untersuchungen und der MR-Messungen sind Gegenstand dieses Antrages. Alle anderen klinischen und Labordaten, die für die Analysen benötigt werden, sind bereits gesammelt.
