Farmacocinética

Conforme já dito anteriormente, a farmacocinética estuda a maneira como os processos de absorção, distribuição e excreção determinam o destino das moléculas das drogas dentro do organismo vivo.

Silva (2006) apresenta a farmacocinética como o estudo quantitativo e cronológico dos processos de administração, absorção, distribuição, biotransformação e excreção das drogas. Sendo que eles estão apresentados na ordem em que ocorrem.

O primeiro processo cinético que ocorre é o da absorção. Para que ela ocorra, a droga precisa primeiramente ser introduzida ou administrada no organismo. Posteriormente ocorrem os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Todos esses processos serão apresentados de forma resumida nesta seção.

Vias de administração da droga

As drogas podem ser encontradas na temperatura ambiente nos três estados fundamentais da matéria, sólido (aspirina, atropina), líquido (nicotina, etanol) e gasoso (óxido nitroso). Esse fator determina a melhor via de administração de um fármaco. Muitas drogas consistem em ácidos ou bases fracos. Esse fato tem implicação importante no modo de processamento das drogas pelo organismo, visto que a existência de diferença de pH nos vários compartimentos do corpo pode alterar o grau de ionização dessas drogas.

Elas normalmente são administradas sistemicamente ou aplicadas topicamente. Existem várias vias que podem ser utilizadas para a administração ou liberação sistêmica das drogas no organismo. Existem duas vias principais de administração das drogas, enteral e parental, embora a via oral seja uma das mais convenientes e aceitáveis (SCHELLACK, 2005).

Porém, a via de administração é determinada primariamente pelas propriedades dos fármacos (hidro ou lipossolubilidade, ionização, etc.) e pelos objetivos terapêuticos (necessidade de um início rápido da ação ou a necessidade de administração por longo tempo ou restrição de acesso a um local específico). Muitas vias diferentes de administração de drogas são usadas na prática clínica e todas possuem indicações, vantagens e desvantagens. Circunstâncias especiais e situações singulares determinam qual a via mais apropriada em determinado paciente em certo momento.

(HOWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005). A Tabela 5 apresenta as principais vias de administração de drogas.

Tabela 5. Vias de administração de fármacos

Via de administração Local

Auricular Dentro do ouvido

Bucal Aplicada no interior da bochecha Intra-arterial Dentro de uma artéria Intra-articular Dentro do espaço de uma articulação

Intracutânea Intradérmica, dentro da pele Inalação Para dentro das vias aéreas inferiores Intramuscular Injeção em tecido muscular esquelético

Intratecal Para dentro do canal espinhal

Intravenosa Dentro de uma veia

Nasal Dentro do nariz

Ocular Dentro do olho

Oral Pela boca

Per rectum Retal, pelo reto

Per vagina Dentro da vagina

Subcutânea Hipodérmica, logo abaixo da pele Sublingual Colocada embaixo da língua

Tópica Aplicada a áreas de superfície Transdérmica Aplicada na pele para absorção sistêmica Fonte: Adaptado de Schellack (2005).

Absorção

A absorção é a transferência de uma droga do seu local de administração para a corrente sanguínea. A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração. Por

exemplo, em vias intravenosas, a absorção é completa, ou seja, toda a droga alcança a circulação sistêmica. Já uma droga administrada via oral pode sofrer efeito na absorção devido à presença ou ausência de alimentos (HOWLAND; MYCEK, 2007).

A absorção exige a entrada das moléculas das drogas no compartimento vascular, o que significa que barreiras biológicas ou membranas devem ser atravessadas, ou seja, camadas mucosas, endotélio capilar, ou barreiras fisiológicas mais especializadas. Assim, quanto mais facilmente as moléculas de drogas atravessarem essas membranas ou barreiras, melhor a absorção das drogas (SCHELLACK, 2005).

Howland e Mycek (2007) apresentam três fatores que influenciam na absorção das drogas, sendo elas, o fluxo de sangue no local da absorção; a área ou superfície disponível para absorção e, o tempo de contato com a superfície de absorção. Schellack (2005) complementa com mais alguns fatores, como a capacidade de dissolução da droga, sua lipossolubilidade, tamanho das moléculas da droga, ionização das moléculas da droga e, barreiras biológicas especiais.

Mas apenas uma fração da dose da droga alcança de fato a circulação sistêmica depois da administração via oral, por exemplo. Um dos fatores é que nem todas as moléculas da droga são de fato absorvidas no trato gastro intestinal, outro fator é a biotransformação das moléculas da droga na sua primeira passagem pelo fígado. Todas as moléculas da droga absorvidas passam pelo fígado uma primeira vez, sendo que este pode até eliminar uma porcentagem significativa das moléculas da droga em seu caminho para a veia cava inferior. Em suas passagens subsequentes pelo fígado, frações menores da droga serão biotransformadas (KATZUNG, 2005).

A biodisponibilidade sistêmica de uma droga é a fração da dose administrada oralmente que, de fato, alcança a circulação sanguínea sistêmica. Essa biodisponibilidade é expressa como a fração do fármaco administrado que tem acesso à circulação sistêmica na forma química inalterada. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inalterados, a biodisponibilidade é de 70%. Injeções intravenosas, que não precisam que a absorção ocorra e a dose inteira é introduzida na circulação, a biodisponibilidade é de 100%

(HAWLAND; MYCEK, 2007; SCHELLACK, 2005).

Distribuição

A distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e/ou nas células dos tecidos. A passagem do fármaco para o plasma interstício depende primariamente do fluxo sanguíneo, da permeabilidade capilar, do grau de ligação da droga às proteínas plasmáticas e tissulares e da hidrofobicidade relativa da droga (HAWLAND; MYCEK, 2007).

A corrente sanguínea transporta as moléculas da droga não apenas para seus sítios de ação, mas também para seus sítios de eliminação. A distribuição da droga é o movimento das moléculas da droga a partir da circulação. As moléculas da droga são transportadas na sua forma livre ou ligadas a proteínas plasmáticas ou tissulares. Moléculas em sua forma livre são farmacologicamente ativas e capazes de atravessar membranas.

Já as moléculas que estão ligadas a proteínas plasmáticas ou tissulares, são farmacologicamente inativas e não podem sair da circulação sem antes ser “liberadas” de suas ligações.

Mesmo as moléculas das drogas que são distribuídas pela corrente sanguínea, elas não são distribuídas em quantidades iguais para todos os tecidos e órgãos no organismo. Em vez disso, os órgãos que recebem porcentagens maiores do débito cardíaco total receberão também inicialmente porcentagens maiores das doses da droga absorvida.

A extensão da distribuição de uma droga no organismo pode ser expressa como o volume aparente de distribuição da droga. Esse é o volume no qual a dose específica da droga precisará ser dissolvida para que alcance a mesma concentração que alcança no plasma. Drogas que penetram no compartimento intracelular, portanto, apresentam maiores volumes aparentes de distribuição, enquanto drogas que estão muito ligadas a proteínas plasmáticas exigem volumes de distribuição muito menores (KATZUNG, 2005).

Metabolismo

O metabolismo pode ser visto como o terceiro dos quatro processos cinéticos. Exceto pelo efeito da primeira passagem, as drogas são metabolizadas depois de terem sido absorvidas e distribuídas (SCHELLACK, 2005).

As drogas são eliminadas mais frequentemente pelo metabolismo (ou biotransformação) e/ou excreção com a urina ou bile. Embora o fígado seja o principal local de metabolismo, outros tecidos podem também participar da biotransformação de determinadas drogas (SCHELLACK, 2005). As moléculas de drogas precisam entrar efetivamente nas células do fígado para acessar as enzimas microssomais do fígado que são responsáveis pela sua biotransformação. Esse processo exige que ás moléculas da droga sejam apolares e consideravelmente lipossolúveis (HOWLAND;

MYCEK, 2007).

O metabolismo do fígado basicamente causa a biotransformação das moléculas de drogas em produtos metabólicos (metabólitos) mais polares e hidrossolúveis. Os rins podem então excretar esses metabólitos, já que a reabsorção tubular não pode mais acontecer.

A maioria das drogas que é metabolizada no fígado passa por duas fases. A Fase 1 tem por objetivo exibir ou inserir grupos funcionais que produzem mais metabólitos polares e hidrossolúveis, ou seja, converter moléculas lipofílicas em moléculas mais polares. Sendo que a reação mais comum nesta fase é a oxidação, mas reações como redução e hidrólise também ocorrem.

Já a Fase 2 é caracterizada por reações de conjugação, as quais são feitas se o resultado do metabolismo da Fase 1 não for suficientemente polar para que os rins possam excretá-lo. Sendo assim, esta fase visa gerar produtos metabólicos totalmente inativos e altamente ionizados para que os rins possam excretá-los com facilidade.

A taxa de metabolismo de uma droga no fígado é determinada pelo fluxo de sangue hepático e pela taxa de extração da droga. A taxa de extração fornece uma indicação de quanto da droga será removido em uma única passagem pelo fígado. A taxa de extração multiplicada pelo fluxo de sangue hepático é igual ao que pode ser chamado de “liberação hepática” da droga administrada (SCHELLACK, 2005).

Determinadas drogas podem agir como indutoras ou inibidoras das enzimas microssomais do fígado, o que implica que elas podem aumentar ou diminuir a taxa pela qual as substâncias, como outras drogas, são biotransformadas pelo fígado (SCHELLACK, 2005).

Excreção

Depois de apresentar como ocorre a absorção, distribuição e metabolismo das drogas, a última etapa desse processo é a excreção, a qual tem o objetivo de eliminar a droga e os metabólitos inativos. A excreção pode ser feita de várias maneiras: pelos pulmões, pelo trato gastrointestinal, pelos ou pela bile e também em secreções corporais, como saliva, lágrimas, suor e leite nas lactantes. Sendo que a mais importante e uma das mais comuns é através dos rins pela urina.

Uma característica importante da excreção é o fato de que a concentração de uma droga é maior nos órgãos que a excreta, do que no resto do organismo. Isso explica o motivo da toxidade de uma droga ser geralmente detectada nesses órgãos.