Liang e colaboradores (2010) estudaram a liberação da indometacina a partir de partículas magnéticas de OCMQTS quaternizada. Apesar da alta eficiência de incorporação obtida (até 95%), o máximo de fármaco liberado em meio com pH 7,4 foi de 28,9%.
Partículas magnéticas de quitosana contendo tacrina preparadas através de metodologia semelhante à incorporação in situ apresentaram uma liberação rápida do fármaco nas primeiras cinco horas seguida de uma liberação lenta, com estabilização após 24 horas e liberação de 73 a 81% da tacrina incorporada (WILSON et al., 2009).
Butoescu e colaboradores (2009) prepararam partículas magnéticas de PLGA contendo dexametasona e obtiveram uma liberação lenta do fármaco, com uma pequena quantidade liberada inicialmente (cerca de 20% nas primeiras horas) e percentual de liberação superior a 80% após oito dias.
para comprimidos matriciais ou revestidos e sistemas transdérmicos e osmóticos.
Pode ser representada pela Equação 5:
Equação 5 em que K0 é a constante de liberação de ordem zero, Q0 e Qt são as quantidades de fármaco liberadas no tempo zero e no tempo t respectivamente (COSTA; LOBO, 2001).
A cinética de primeira ordem é utilizada para descrever principalmente processos de absorção e eliminação de substâncias, sendo empregado também para fármacos hidrossolúveis presentes em matrizes porosas, casos em que a velocidade de liberação depende da quantidade de fármaco restante na forma farmacêutica. É representada pela Equação 6:
Equação 6 em que K1 é a constante de liberação de primeira ordem, Q0 e Qt são as quantidades de fármaco liberadas no tempo zero e no tempo t respectivamente (AGNES;
ORTEGA, 2003).
O modelo de Higuchi mais amplamente conhecido tem sido utilizado para descrever a dissolução de fármacos de várias formas farmacêuticas de liberação modificada, como sistemas transdérmicos e comprimidos matriciais contendo fármacos hidrossolúveis. É representado pela Equação 7:
Equação 7 onde KH é a constante de liberação de Higuchi, Qt e Qinf são as quantidades liberadas no tempo t e no infinito respectivamente (AGNES; ORTEGA, 2003).
O modelo de Hixson-Crowell é aplicado para formas farmacêuticas em que a etapa limitante da liberação é a dissolução da substância, não a difusão que pode ocorrer na matriz polimérica, considerando que o seu formato permanece o mesmo durante todo o processo, apenas com uma diminuição proporcional do seu tamanho.
É representada pela Equação 8:
Equação 8 onde KHC é a constante de Hixson-Crowell e Qt é a quantidade liberada no tempo t (COSTA; LOBO, 2001).
Outra equação frequentemente empregada é o modelo não linear de Korsmeyer-Peppas, utilizado geralmente para analisar a liberação a partir de formas
farmacêuticas poliméricas em que o mecanismo de liberação é desconhecido ou quando mais de um mecanismo está envolvido. É representado pela Equação 9:
Equação 9 em que Q(t-l) é a liberação fracional do fármaco, ! é a constante que incorpora características estruturais e geométricas da forma farmacêutica, l é o tempo de latência que marca o início da liberação, n é o expoente de liberação indicativo do mecanismo de liberação do fármaco e b é a liberação abrupta inicial do fármaco.
Considerando o tempo de latência como zero, resume-se à Equação 10:
!
Qt Qinf ="tn+b Equação 10 Para a determinação do valor de n utiliza-se apenas a porção da curva em que Qt/Qinf<0,6. No caso de formas esféricas, o expoente n é indicativo dos seguintes mecanismos: difusão Fickiana (n = 0,43), transporte anômalo ou difusão não-Fickiana envolvendo uma possível combinação de mecanismos (0,43<n<0,85) ou intumescimento polimérico (n = 0,85) (COSTA; LOBO, 2001; SIEPMANN;
SIEPMANN, 2008).
A representação gráfica dos modelos matemáticos para quatro dos materiais obtidos é apresentada na Figura 49 e as constantes de liberação obtidas através dos modelos com seus respectivos coeficientes de correlação (r) são apresentadas na Tabela 12.
Figura 50: Modelos matemáticos aplicados para a liberação da indometacina em FCS pH 7,4 a 37 °C das partículas Fe3O4/!-Fe2O3/INDev, OC-Bz inc 1:1/INDev, OC-Bz inc 2:1/INDev e OC-Bz in situ/INDev. (A) Ordem zero, (B) Primeira ordem, (C) Higuchi, (D) Hixson-Crowell e (E) Korsmeyer-Peppas não linear.
Tabela 12: Constantes de liberação e coeficientes de correlação das equações matemáticas aplicadas na liberação da indometacina contida nas partículas magnéticas. Destacados em negrito estão os modelos que melhor se adequaram para cada material.
Ordem zero Primeira ordem Higuchi Hixson-Crowell Korsmeyer-Peppas Materiais
r K0
(min-1) r K1
(min-1) r KH
(min-1/2) r KHC
(min-1/3) r !
(min-1) n Fe3O4/!-Fe2O3/INDev 0,8727 0,141 0,8176 9,64x10-4 0,9651 5,18x10-2 0,9645 1,05x10-3 0,9693 8,63x10-2 0,43
OC in situ/INDev 0,8888 0,164 0,8057 1,64x10-3 0,9604 5,78x10-2 0,9269 1,07x10-3 0,9987 2,74x10-1 0,70 OC-Bz in situ/INDev 0,9375 0,108 0,8556 1,01x10-3 0,9767 4,06x10-2 0,9885 7,21x10-4 0,9724 7,69x10-2 0,44
OC inc 1:1/INDev 0,9198 0,138 0,8422 1,16x10-3 0,9812 4,20x10-2 0,9638 7,77x10-4 0,9958 1,05x10-1 0,40 OC inc 2:1/INDev 0,9764 0,142 0,9092 1,61x10-3 0,9914 4,72x10-2 0,9896 6,98x10-4 0,9904 6,06x10-2 0,40 OC-Bz inc 1:1/INDev 0,9246 0,204 0,8100 2,67x10-3 0,9962 7,24x10-2 0,9481 8,68x10-4 0,9873 1,23x10-1 0,43 OC-Bz inc 2:1/INDev 0,9210 0,220 0,8063 2,35x10-3 0,9864 6,40x10-2 0,9586 9,92x10-4 0,9905 9,94x10-2 0,43 OC 1:1/INDis 0,9284 0,145 0,8361 1,62x10-3 0,9793 4,93x10-2 0,9571 6,73x10-4 0,9905 6,71x10-2 0,50 OC-Bz 1:1/INDis 0,9716 0,160 0,9116 1,82x10-3 0,9981 5,21x10-2 0,9868 6,95x10-4 0,9974 1,30x10-1 0,34 OC-Bz 2:1/INDis 0,9813 0,244 0,9583 1,94x10-3 0,9855 5,28x10-2 0,9891 1,07x10-3 0,9721 1,92x10-1 0,30
Através dos valores dos coeficientes de correlação, o modelo matemático que melhor explicou o processo de liberação da indometacina para o maior número de partículas foi a equação de Korsmeyer-Peppas. Outros modelos com boa correlação foram as equações de Higuchi e Hixson-Crowell. Observa-se que mesmo para as partículas em que o melhor modelo não foi o de Korsmeyer-Peppas, a correlação para este modelo foi alta. Além disso, para o maior número de partículas o expoente n encontra-se entre 0,40 e 0,44, valores próximos de 0,43, indicando que a cinética de liberação segue a difusão Fickiana, mesmo mecanismo explicado pelo modelo de Higuchi. Para os casos em que n = 0,70 (OC in situ/INDev) e n = 0,50 (OC 1:1/INDis), sugere-se que a liberação ocorre por uma combinação de mecanismos que pode incluir a difusão e o intumescimento da polímero presente na partícula contendo o fármaco (SIEPMANN; SIEPMANN, 2008).
Resultado semelhante ao encontrado neste trabalho foi obtido para liberação de tacrina contida em micropartículas magnéticas de quitosana, em que se encontrou boa correlação para o modelo cinético de Higuchi e, ao aplicar o modelo de Korsmeyer-Peppas, foram obtidos valores do expoente n condizentes com o mecanismo de difusão Fickiana explicado pela equação de Higuchi (WILSON et al., 2009).
O modelo de Higuchi também foi aplicado para avaliação do mecanismo de liberação da indometacina contida em partículas magnéticas de PLGA, demonstrando boa correlação e indicando que o processo ocorre também através da difusão (CHATTOPADHYAY; GUPTA, 2002).
Závi!ová e colaboradores (2007) aplicaram modelos matemáticos no perfil de dissolução da indometacina a partir de nanopartículas poliméricas magnéticas para verificar se o mecanismo de liberação predominante era por dissolução ou difusão. A melhor correlação foi obtida para o modelo de dissolução, principalmente no início do processo.
A liberação da indometacina em tampão fosfato pH 7,2 a partir de partículas magnéticas de metilmetacrilato e 2,3-epoxipropil metacrilato foi avaliada através dos modelos matemáticos de Higuchi e Korsmeyer-Peppas. A melhor correlação também foi obtida para o modelo de Korsmeyer-Peppas, entretanto o valor de n indicou uma combinação de mecanismos que inclui a difusão Fickiana (NITA;
CHIRIAC; NISTOR, 2010).
Hu e colaboradores (2007) avaliaram a liberação de vitamina B12 como substância modelo a partir de ferroesponjas magnéticas de gelatina na ausência e na presença de um campo magnético externo. Houve a liberação de uma quantidade relativamente pequena (cerca de 25% do conteúdo) na presença do campo magnético quando comparada à liberação sem a aplicação do campo (40%) durante seis horas, indicando que o campo magnético proporciona uma liberação mais lenta do ativo, com uma velocidade de liberação inversamente proporcional à força do campo aplicado. Foi aplicada uma equação equivalente à de Korsmeyer- Peppas para determinação do mecanismo de liberação e os valores do expoente n também indicou o predomínio da difusão Fickiana.
Comportamento inverso foi observado para a liberação de doxorrubicina a partir de partículas magnéticas de ácido polimetacrílico e ferrita de níquel, em que a aplicação do campo aumenta a quantidade de fármaco liberado e a velocidade de liberação (RANA et al., 2007).
O modelo de Korsmeyer-Peppas também foi considerado o mais adequado para explicar a liberação de diclofenaco de sódio a partir de microesferas magnéticas de gelatina, entretanto a liberação no sistema estudado foi considerada como difusão não-Fickiana, pois os valores do expoente n se encontraram entre os valores limítrofes (SARAVANAN et al., 2004).
Butoescu e colaboradores (2009) avaliaram a liberação de dexametasona a partir de micropartículas magnéticas de PLGA preparadas para vetorização intra- articular, propondo um modelo matemático semiempírico para explicar o processo.
Considerando a facilidade do preparo, o comportamento de superparamagnetismo mais pronunciado, os altos valores de eficiência de incorporação do fármaco e o seu perfil de liberação, as nanopartículas preparadas com o polímero OCMQTS pela metodologia de formação in situ seguida de incorporação da indometacina por evaporação do solvente demonstraram ser o material mais apropriado para futuros testes em modelos in vivo e com fármacos antitumorais.
6 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS
Os derivados OCMQTS e OCMQTS-Bz foram sintetizados com êxito, conforme demonstrado nos espectros no infravermelho e de RMN 1H, e apresentaram grau de carboximetilação e N-substituição de 44,31% e 19,0%, calculados através de titulação condutimétria e RMN 1H respectivamente.
O material magnético inorgânico, sintetizado pela coprecipitação dos ions Fe3+
e Fe2+, apresentou-se como uma mistura dos óxidos de ferro Fe3O4 e !-Fe2O3, com predomínio da maguemita (aproximadamente 75%), tamanho médio de partícula de aproximadamente 15,6 nm, comportamento de paramagnetismo e agregação das partículas.
As partículas foram preparadas através de duas metodologias: coprecipitação in situ e por incorporação. As partículas obtidas in situ apresentaram maior teor de ferro, menor diâmetro médio, menor agregação, valores mais elevados de saturação magnética e comportamento superparamagnético mais pronunciado quando comparadas às obtidas por incorporação.
A indometacina, utilizada como fármaco hidrofóbico modelo, foi incorporada às partículas magnéticas através de duas metodologias: evaporação do solvente e incorporação in situ. A metodologia de evaporação do solvente promoveu, no geral, valores mais elevados de eficiência de incorporação (entre 33,7% e 86,2%) do que a incorporação in situ (entre 28,3% e 30,2%).
Dentre os materiais em que a indometacina foi incorporada por evaporação do solvente, a partícula que apresentou maior eficiência de incorporação foi a OC in situ, provavelmente devido aos grupos amino protonados do polímero que interagem com o grupamento carboxilato do fármaco, além das outras interações que também ocorrem para as outras partículas contendo polímero.
A inserção do grupamento benzil no polímero promoveu o aumento da eficiência de incorporação da indometacina apenas para as partículas obtidas por incorporação e com o fármaco incorporado por evaporação do solvente. Nos materiais obtidos pela técnica de incorporação in situ da indometacina, a presença do grupamento aromático do polímero não exerceu influência na eficiência de incorporação do fármaco.
As partículas magnéticas contendo indometacina não apresentaram diferenças significativas em relação ao seu comportamento magnético, mantendo as características das partículas de partida.
Os estudos de liberação in vitro da indometacina em fluido corporal simulado pH 7,4 a 37 °C demonstraram que a interação do fármaco com as partículas não é permanente, apresentando um percentual de liberação entre 55% e 85% em cinco horas. Todos os materiais apresentaram uma liberação inicial rápida, com posterior liberação lenta e manutenção do percentual de indometacina liberada.
Dentre os modelos matemáticos aplicados para determinar o mecanismo de liberação, o mais adequado foi o modelo de Korsmeyer-Peppas, com um valor de expoente n de aproximadamente 0,43 para a maioria dos sistemas, indicando que a liberação da indometacina contida nas partículas magnéticas ocorre principalmente por difusão Fickiana.
Considerando a facilidade do preparo, o comportamento de superparamagnetismo mais pronunciado, a eficiência de incorporação do fármaco e sua liberação, o material OC in situ/INDev demonstrou ser o mais apropriado para futuros testes com fármacos antitumorais.
Em estudos realizados por pesquisadores do NIQFAR, as nanopartículas magnéticas preparadas e caracterizadas neste trabalho não apresentaram citotoxicidade contra células L929, podendo ser adequadas para posteriores estudos in vivo.
Além disso, têm sido realizados estudos envolvendo a biodistribuição em ratos de algumas nanopartículas preparadas neste trabalho e planeja-se avaliar a vetorização in vivo da indometacina a partir dos materiais magnéticos em modelo de artrite em ratos. Posteriormente, pretende-se incorporar compostos com atividade antitumoral de origem natural ou sintética nas nanopartículas magnéticas que apresentaram melhores resultados com a finalidade de vetorizar a liberação dessas moléculas em modelos animais através do posicionamento de um campo magnético
externo.
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