Sociedade Brasileira de Química ( SBQ)
31a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
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LASSBio 1226 Veículo Nimesulido LASSBio 1227 LASSBio 1228 LASSBio 1240 LASSBio 1263 57%
18%
35% 38%43%
32%
* *
* *
*
*
* P<0,05 (Teste t de Student % inibição comparada ao veículo controle, n= 9 -10 Compostos 100µmol/Kg, v.o, n= 9-10
n° de contorções
Novos derivados quinazolinônicos planejados como análogos conformacionalmente restritos de N-acilidrazonas bioativas.
Rodolfo do Couto Maia*
1,2(PG), Eduardo Mazzeu
1(IC), Milla M. Fumian
1(IC), Ana Luisa P.
de Miranda
1(PQ), Eliezer J. Barreiro
1,2(PQ) e Carlos Alberto Manssour Fraga
1,2(PQ).
1 LASSBio – Faculdade de Farmácia e 2Instituto de Química – Programa de Pós-graduação em Química Orgânica - Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ *rodolfomaia10@yahoo.com.br
Palavras Chave: restrição conformacional, N-acilidrazonas, Quinazolinonas.
Introdução
Entre as estratégias de modificação molecular de um composto-protótipo visando à sua otimização, a restrição conformacional tem sido empregada com sucesso no aumento da afinidade e seletividade de um ligante pelo biorreceptor alvo sendo, por esta razão, muito explorada na busca de ligantes antagonistas/agonistas de um determinado subtipo de receptor ou isoforma enzimática. Em alguns casos o protótipo com alto grau de flexibilidade conformacional possui como conformação bioativa uma conformação de elevada energia. A restrição conformacional possibilita planejar compostos que apresentem esta conformação desejada, porém com menor energia, favorecendo a interação ligante- receptor. As N-acilidrazonas1 (NAH) representam protótipos flexíveis que possibilitam o uso desta estratégia de otimização estrutural.
Resultados e Discussão
Novos derivados quinazolinônicos (1) foram planejados pela aplicação da estratégia de restrição conformacional sobre derivados 3,4- metilenodioxibenzoilidrazônicos (2) (Figura 1). Os novos compostos foram obtidos a partir do safrol (3), produto natural brasileiro, pela rota sintética descrita2,3 (Figura 1) em rendimentos que variam entre 70-90%.
RESTRI ÇÃO CONFORMACIONAL
O
O
N H N O
H
N(CH3)2
O
O X
N O
NH2
W
O
O X
OM e O
O
O
1e – Ar = 4 -CH(CH3)2C6H5
(LASSBio -1263) 1d – Ar = 4 -N(CH3)2C6H5
(LASSBio -1240) 1c – Ar = 4-piridinil (LASSBio -1228) 1b – Ar = 3 -piridinil (LASSBio -1227) 1a – Ar = 2 -piridinil (LASSBio -1226)
Ar
Safrol (3) N2H4. H2O
E tOH refluxo EtOH
HC lcat.
Ar O
H
N-Acilidrazona (2) (LASSBio-125)
Quinazolinona(1)
O
O X
N O
N
W H
Ar
Figura 1. Planejamento estrutural e rota sintética para obtenção dos novos derivados.
Cinco dos novos derivados tiveram seu perfil analgésico avaliado in vivo, através do ensaio de contorções abdominais induzidas por ácido acético, na dose de 100 µmol/Kg por via oral (Figura 2). O derivado LASSBio-1240 foi o mais ativo neste ensaio com 43% de inibição, e o menos ativo foi LASSBio- 1226 com 18% de inibição. Os derivados LASSBio- 1227 (35%), LASSBio-1228 (38%) e LASSBio-1263 (32%) também apresentaram significativa atividade analgésica. Por outro lado nenhum derivado da nova série apresentou melhora do perfil analgésico quando comparados com os respectivos análogos da série original, eg. LASSBio-125 (51,2% de inibição).
Figura 2. Ensaio de contorções abdominais induzidas por ácido acético 0,1 N (i.p).
Conclusões
Os novos derivados quinazolinônicos (1), análogos restritos conformacionalmente da série de derivados N-acilidrazônicos (2), não resultaram na otimização do perfil analgésico da série de partida como evidenciado pelos resultados obtidos até o momento, mostrando que para este perfil de atividade a restrição conformacional não é benéfica, ou ainda, a restrição conformacional empregada não logrou sucesso em impor a conformação bioativa adequada para este perfil de atividade.
Agradecimentos
CNPq, CAPES, FAPERJ, FUJB, IM-INOFAR e PRONEX.
1 Fraga, C. A. M. e Barreiro, E. J. Curr. Med. Chem. 2006, 13, 198.
2 Lima, P. C.; Lima, L.M.; Silva, K. C. M.; Leda, P. H. O.; Miranda, A. L. P.; Fraga, C. A. M. e Barreiro, E. J. Eur. J. Med. Chem.
2000, 35, 187.
Sociedade Brasileira de Química ( SBQ)
25a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química - SBQ 2
3 Duarte, C. M. Tese de Doutorado. Instituto de Química - UFRJ.
2006.
