Sociedade Brasileira de Química ( SBQ)
29a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Síntese de Novos Análogos da Mescalina Conformacionalmente Restringidos
Laura B. L. R. Nascimbem (IC), Ricardo de L. Barreto (PG) e Carlos R. D. Correia * (PQ) Instituto de Química – UNICAMP – CP 6154 – CEP – 13083-970 – Campinas, SP, Brasil. * roque@iqm.unicamp.br Palavras Chave: arilação de Heck, mescalina, sais de diazônio.
Introdução
Um importante alcalóide alucinógeno foi descoberto em 1896 por Heffer 1 e chamado de mescalina. Essa substância foi encontrada no cacto peyote Lophophora williamsii e é a 3-(3,4,5- trimetóxifeniletil)amina.
A mescalina possui atividade no sistema nervoso central (SNC) sobre o receptor da dopamina (5-HT2) e é utilizada como protótipo para diversos estudos de relação estrutura-atividade (SAR). Receptores 5- HT2 mediam muitos processos fisiológicos importantes, como contração vascular e não vascular do músculo liso, humor, ansiedade e comportamento alimentar.
Os análogos são usados para o tratamento de desordens do SNC, tais como esquizofrenia e depressão.
Resultados e Discussão
O análogo da mescalina foi obtido a partir da dialilamina comercial, passando-se pelo lactamol como intermediário-chave.
MeO OMe
OMe
NH2
MeO OMe
OMe
N H mescali na 1 molécula-alvo 2
1 2
1 2
Figura 1. Mescalina e seu novo análogo 2.
Para se obter o lactamol desejado, preparamos o sal de diazônio a partir da 3,4,5-trimetóxianilina comercial, seguindo as condições de Schiemann 2
MeO OMe
OMe
NH2
MeO OMe
OMe
N2BF4 NaBF4, NaNO2
HCl, H2O
3, 4,5-trime tóxianilina
-5oC 87 % 3
Figura 2. Preparação do sal de diazônio 3.
Paralelamente, a partir da dialilamina comercial foi feita uma reação de metátese de olefinas seguida de proteção para gerar a N-Cbz-3-pirrolina. Esta última foi submetida a uma arilação de Heck, com a utilização do sal de diazônio preparado na etapa anterior seguindo-se as condições de Carpes e colabs.3 para geração do lactamol 5.
N
H N
Cbz N OH
MeO
MeO OMe
Cbz MeO
OM e OMe
N2BF4
dialilamina
lactamol 5 1) BnOCOCl, Et3N
CH2Cl2 2) CH2C l2,[Ru] *
Pd(OAc)2, C H3N/ H2O
4 PCy3
R uPCy3 Ph Cl Ph Cl
95%
*[Ru ] =
91%
Figura 3. Proteção, metátese e posterior arilação de Heck.
A partir do lactamol foi realizada uma reação de eliminação gerando-se o enecarbamato 6, utilizando-se as condições desenvolvidas por Correia e colabs.4.
N MeO
MeO OMe
Cbz
OH N
MeO
MeO OMe
Cbz TFAA, 2,6-lut idina,
tolueno refluxo,30 min.
5 6
81 %
Figura 4. Reação de eliminação.
Por fim, realizou-se uma reação de hidrogenação catalítica com desproteção concomitante do nitrogênio, para gerar a molécula-alvo desejada.
N MeO
MeO OMe
Cbz
N MeO
MeO OMe
H H2, Pd/C
AcOEt, HCl (6M)
6 2
. HCl 6 5%
Figura 5. Redução e remoção do grupo protetor.
Conclusões
Um novo análogo conformacionalmente restringido da mescalina foi obtido após 5 etapas com um rendimento global de 46%. O produto final está sendo enviado para realização de testes farmacológicos.
Agradecimentos
À FAPESP pelo apoio financeiro.
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1Heffer, A. Chem. Ber., 1896, 29, 216.
2 Roe, A. Organic Reactions, 1949, 105, 193
3 Carpes, M. J. S.; Correia, C. R. D., Synlett, 2000, 7, 1037
4 Correia, C. R. D.; Oliveira, D. F.; Miranda, P. C. M. L., J. Org. Chem., 1999, 64, 6646.
