Sociedade Brasileira de Química ( SBQ)
30a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
Síntese de glicosídeos diazido derivados da N-acetilglicosamina como potenciais agentes antifúngicos
Rozângela Magalhães Manfrini (PG)1, Luiz Carlos Alves Faria (IC)2, José Dias de Souza Filho (PQ)1, Maria Auxiliadora Fontes Prado (PQ)2, Ricardo José Alves (PQ)2*
*ricardodylan@farmacia.ufmg.br
1- Departamento de Química - Universidade Federal de Minas Gerais, 2- Laboratório de Química Farmacêutica - Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de Minas Gerais
Palavras Chave: N-acetilglicosaminidase, inibidores, antifúngicos
Introdução
As micoses, infecções causadas por fungos são em sua maioria oportunistas, podendo ser superficiais (pele) ou profundas (orgãos)1. O arsenal terapêutico é restrito em fármacos com antifúngicos e de maneira geral, estes podem acarretar efeitos colaterais graves1,2. Em vista do exposto, fica evidente que a busca de novos fármacos como atividade antifúngica é de grande importância. Análogos da N- acetilglicosamina são potencias inibidores de hexosaminidases e N-acetilglicosaminil-transferases, enzimas que participam da biossíntese de quitina2, importante constituinte da membrana de fungos. A
obtenção de inibidores enzimáticos por substituição de grupos hidroxila por grupos azido em derivados de carboidratos, como I3 e II4, é relatada na literatura.
Neste trabalho é descrita a síntese dos glicosídeos derivados de N-acetilglicosamina O-mesilados em C-4 e C-6 5 e 6 e sua reação com azida de sódio, com
vistas à avaliação da influência do substituinte em C-3 na formação de derivados diazido, inibidores potenciais de hexosaminidases e N- acetilglicosaminil-transferases.
Resultados e Discussão
O glicosídeo 5 foi obtido a partir do N- acetilglicosaminídio de 4-metilfenila (1)5 em quatro etapas de síntese (Figura 1), a saber: proteção das hidroxilas de C-4 e C-6 na forma de acetal benzilidênico; benzoilação da hidroxila de C-3;
remoção do acetal benzilidênico e mesilação das hidroxilas de C-4 e C-6. O glicosídeo 6 foi obtido por remoção do grupo protetor em C-3 de 5. A reação de 5 com azida de sódio em DMF a 90oC, forneceu os
derivados 4,6-diazido de série D-galacto 7 e 8 por substituição nucleofílica do tipo SN2. Quando 6 foi submetido às mesmas condições de reação, o único produto isolado foi o derivado 3,6-diazido de série D- gulo 10, cuja obtenção pode ser explicada pela formação do intermediário epóxido (9), seguida da reação de abertura regiosseletiva deste (Figura 2).
Assim, pode-se inferir que na reação de 5 com azida
de sódio, a hidrólise do grupo benzoato de C-3
ocorreu a partir de 7 e não de 5.
Figura 1. Esquema de síntese de 5 e 6.
Figura 2. Esquema de síntese de 7, 8 e 10.
Conclusões
Os derivados diazido 8 e 10, inibidores potenciais de hexosaminidases e N-acetilglicosaminil-transferases foram obtidos com rendimento de 30% e 75%, respectivamente, por reação de 5 ou 6 com azida de sódio.
Agradecimentos
FAPEMIG, CNPq
1 Georgopapadakou, N. H. Current Opinion in Microbiology. 1998, 1, 557.
2 Horsch,M., Mayer, C., Sennhauser, U. D.M. Pharmacol. Ther.
1997, v. 76, p. 187-218.
3 Magalhaes, R. Síntese de 6-azido-6-desoxi-β-D-glicopiranosídeo de arila e investiga ção de sua atividade inibitória de beta-
O HO
HO H NAc
O O H
CH3 O O
H O HNA c
O O
CH3 O O
BzO HNA c
O O
CH3
O HO
B zO H NAc
O O H
CH3 O
M sO Bz O
HNA c O OM s
CH3 O
M sO HO
H NAc O O Ms
CH3
1 2 3
4 5
6
8 9% 98%
1 00 %
89%
50 %
I II
III
V IV
I ) PhCHO, ZnCl2; II) Clore to de benzoila, py ; II I) H2/ Pd- C, M eOH; IV) CH3SO2Cl, py ; V) H2N-NH2.H2O
30%
30%
MsO O HO
HNAc O OMs
CH3 6
M sO O BzO
HNAc O OM s
CH3 5
O N3
BzO HNAc
O N3
CH3 7
O N3
HO HNAc
O N3
CH3 8
DM F, Na N3
DM F, Na N3
75%
O
N3 HNAc O N3
CH3 OH
10 O O
HNAc O N3
CH3 9
H O O
HO O
N3
C OCH3 O OH
I
O
N3
HO N
HN O CH3
O
II
Sociedade Brasileira de Química ( SBQ)
25a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química - SBQ 2
glicosidases. Dissertação, Belo Horizonte, Universidade Federal de Minas Gerais, 2000, 147 p.
4 Souza, M. V. N., Almeida, M. V. Química Nova. 2003, v. 26, No 3, 336-372.
5 Roy, R.; Tropper, F. D. Can. J. Chem. 1991, 69, 817.
