O objetivo deste documento é fornecer recomendações com base nas evidências científicas disponíveis e sua interpretação transparente, para subsidiar as decisões sobre o tratamento farmacológico da COVID-19 no Brasil. Não há indicação para uso rotineiro de hidroxicloroquina, cloroquina, azitromicina, lopinavir/ritonavir, corticosteroides ou tocilizumabe no tratamento de COVID-19. Esta diretriz para o tratamento de pacientes com COVID-19 é apoiada pelas seguintes associações de especialistas: Associação de Medicina Intensiva Brasileira, Sociedade Brasileira de Infectologia e Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiiologia.
A gravidade da doença foi classificada em cinco categorias de acordo com o utilizado pela diretriz de tratamento da COVID-19 do National Institutes of Health (NIH) (Quadro 3)28.
Até o momento, os estudos comparativos existentes avaliaram apenas pacientes internados, sem embasamento para seu uso ou não em pacientes ambulatoriais. Até o momento, os estudos comparativos existentes avaliaram apenas pacientes internados, sem embasamento para seu uso ou não em pacientes ambulatoriais. Resumo das evidências: Não foram identificados RCTs que avaliassem a eficácia do olsetamivir em pacientes com COVID-19.
Resumo das evidências - Dois ensaios clínicos randomizados avaliaram o uso de lopinavir/ritonavir em pacientes com COVID-1950,51.
Sugerimos não utilizar corticosteroides de rotina em pacientes com COVID-19 (recomendação fraca, nível de evidência muito baixo)
Pacientes com outras indicações de uso de corticosteroides (asma exacerbada e DPOC) devem utilizá-los conforme indicação clínica, avaliando os demais riscos e benefícios frente à infecção por COVID-19.
Sugerimos não utilizar tocilizumabe de rotina no tratamento da COVID-19 (recomendação fraca, nível de evidência muito baixo)
Considerações: O painel consultivo entendeu que não há evidências de benefício e segurança que sugiram o uso rotineiro de tocilizumabe. Além disso, o custo da medicação é alto e, principalmente durante uma epidemia, há necessidade de racionalizar recursos e evitar o uso de intervenções sem evidência de benefício. O medicamento pode ser considerado com base em uma decisão compartilhada entre médico e paciente, em pacientes hospitalares graves e críticos, com diagnóstico confirmado de infecção por SARS-CoV-2, com elevação significativa de marcadores de inflamação (por exemplo, IL-6, d-dímeros, proteína C-reativa, LDH e ferritina).
O uso de tocilizumabe deve ser limitado a centros com especialistas já experientes em seu uso.
Sugerimos não utilizar heparinas em dose terapêutica de rotina no tratamento da COVID-19 (recomendação fraca, nível de evidência muito baixo)
Considerações: O painel entendeu que, na ausência de evidências, não há base para indicar agentes antibacterianos profiláticos em pacientes com COVID-19. Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 principalmente leve a moderado: um estudo aberto, randomizado e controlado. Hidroxicloroquina e azitromicina como tratamento de COVID-19: resultados de um ensaio clínico não randomizado de rótulo aberto.
Early treatment of patients with COVID-19 with hydroxychloroquine and azithromycin: a retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France. Hospital use of ambulatory telemetry monitors for patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine and/or azithromycin. Treatment and outcomes of patients with COVID-19 in Hubei, China: a multicenter, retrospective, observational study.
Infectious Diseases Society of America guidelines for the treatment and management of patients with COVID-19.
Potenciais conflitos de interesses dos participantes da diretriz Data: 05/05/2020
Não relacionado com a diretriz: financiamento recebido de MERCK, ABBVIE, UNITED MEDICAL, JANSEEN, PFIZER, NOVARTIS, DR REEDYS, ROCHE,. A reunião do dia 05/05/05 durou 3 horas e incluiu a discussão de questões sobre hidroxicloroquina/cloroquina, tocilizumabe e ritonavir/lopinavir, bem como discussão de critérios de gravidade da doença. A reunião de 05/08/05 teve duração de 2,5 horas e incluiu a discussão de questões sobre glicocorticoides, hidroxicloroquina/cloroquina relacionados à azitromicina, oseltamivir e antibioticoterapia.
A reunião do dia 13/05/05 teve duração de 1,5 horas e incluiu discussão do tema heparina e redação do texto.
Estratégias de busca das revisões sistemática
2 "Hydroxychloroquine"[Mesh] OF (Hydroxychloroquine) OF (Oxychlorochin) OF (Oxychloroquine) OF. Hydroxychlorochin) OF (Plaquenil) OF (Hydroxychloroquine Sulfaat) OF "Hydroxychloroquine Sulfaat (1:1) Zout" OF (Hidroxicloroquina) OF (Hydroxychloroquine) OF (Hydroxychloroquinum) OF (Oxichlorochine) OF (Oxichloroquine) OF. Chlorochine OF Cloroquina OF Cloroquine OF Chloroquine OF "Antimalariamiddelen"[Mesh] OF (Antimalariamiddelen) OF (Antimalariamiddelen) OF. anti-malariamiddelen) OF "(N4-(7-chloor-4-chinolinyl) -N1, N1-diethyl-1,4-pentaandiamine)" OF Hydroquin OF Axemal OF Dolquine OF Quensyl OF Quinoric.
2 Hydroxychloroquine ALI Dioxychlorokine ALI Oxychloroquine ALI Hydroxychloroquine ALI Plaquenil ALI Chlorokine ALI Chlorokine ALI Chlorokine ALI Chlorokine ALI Antimalarial ALI Antimalarial.
Hidroxicloroquina/cloroquina + azitromicina comparado a não utilizar em paciente com infecção pelo COVID-19
11 (Hydroxychloroquine) OR (Oxychloroquine) OR (Oxychloroquine) OR (Hydroxychloroquine) OR (Plaquenil) OR (Hydroxychloroquine Sulfate) OR "Hydroxychloroquine Sulfate (1:1) Salt" OR (Hydroxychloroquine) OR. Hydroxychloroquine) OR (Hydroxychloroquinum) OR (Oxychloroquine) OR (Oxychloroquine) OR Chloroquine OR Cloroquina OR Cloroquine OR Chloroquine OR (Antimalarials) OR (Antimalarials) OR (Agents, Drugs, Antimalarials) OR (Antimalarials) OR (Antimalarials) OR (Antimalarials) Antimalarials) OR (Antimalarials) OR "(N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl1,4-pentanediamine)" OR Hydroquin OR Axemal OR Dolquine OR Quensyl OR Quinoric OR Plaquenil. Medrxiv (“Anti-Bacterials” OR Antibiotics OR Azithromycin) AND (Hydroxychloroquine OR Oxychloroquine OR. Oxychloroquine OR Hydroxychloroquine OR Plaquenil OR Chloroquine OR Cloroquina OR Cloroquine OR Antimalarial OR). OpenGrey ("Anti-Bacterials" OR Antibiotics OR Azithromycin) AND (Hydroxychloroquine OR Oxychloroquine OR . Oxychloroquine OR Hydroxychloroquine OR Plaquenil OR Chloroquine OR Cloroquina OR Cloroquine OR Chloroquine OR Antimalarials).
ClinicalTrials.gov Covid 19 BUT Covid-19 BUT SARS-CoV 2 BUT SARS-CoV-2 BUT nCoV 2019 BUT severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 / ("antibacterials" BUT antibiotics BUT azithromycin) IN (hydroxychloroquine BUT oxychloroquine BUT . Oxychloroquine BUT hydroxychloroquine OR plaquenil OR chloroquine OR chloroquine OR chloroquine OR chloroquine BUT antimalarials BUT antimalarials).
Corticoides comparado a não utilizar em paciente com infecção pelo COVID-19 Data da busca: 27 de abril de 2020
Tocilizumabe comparado a não utilizar em paciente com infecção pelo COVID-19 Data da busca: 22 de abril de 2020
Heparinas comparado a não utilizar em paciente com infecção pelo COVID-19 Data da busca: 30 de abril de 2020
Antibioticoterapia comparado a não utilizar em paciente com COVID-19 sem evidência de infecção bacteriana
Avaliação da certeza da evidência de acordo com o GRADE
Cloroquina e/ou hidroxicloroquina comparado a tratamento convencional em paciente com infecção pelo COVID-19
Hidroxicloroquina/cloroquina + azitromicina comparado a não utilizar em paciente com infecção pelo COVID-19
Million et al., 2020: Dos 1.061 pacientes que tomaram uma combinação de hidroxicloroquina + azitromicina, nenhum apresentou toxicidade cardíaca. Chorin et al., 2020: Dos 84 pacientes tratados com a combinação de hidroxicloroquina + azitromicina, 30% dos pacientes tiveram um aumento de QTc de mais de 40 ms. Ramireddy et al., 2020: Dos 98 pacientes incluídos no estudo, 61 pacientes tomaram hidroxicloroquina mais azitromicina.
As alterações do QTc foram maiores com a combinação das duas drogas, mas não significativas em relação ao grupo de pacientes que recebeu apenas azitromicina (n=27). Borba, et al, 2020 avaliaram HCQ 600 bid versus HCQ 450 bid (ambos os braços associados ao AZT), com descontinuação precoce no grupo de alta dose devido ao aumento da mortalidade. Gabriels et al., 2020: Uma mulher de 72 anos com história de fibrilação atrial recebendo hidroxicloroquina mais azitromicina foi submetida a monitoramento de eletrocardiograma duas vezes ao dia por telemetria.
No segundo dia, após a primeira dose do medicamento, a paciente apresentou um episódio de arritmia. Seu tratamento com hidroxicloro mais azitromicina foi continuado, sem novos eventos arrítmicos indicando QTc estável.
Oseltamivir comparado a não utilizar em paciente com infecção pelo COVID-19
Lopinavir+Ritonavir comparado a cuidados padrão em paciente com infecção pelo COVID-19
Além disso, houve maior carga viral basal nos pacientes do grupo LR, o que pode ter dificultado os resultados da redução da carga viral. Combinações (interferon, umifenovir) mostram dados sobre o tempo de melhora na temperatura corporal: grupo de teste (n dias vs. Nenhuma diferença significativa na mudança no volume de pneumonia nos resultados de imagem da TC foi detectada entre os grupos (P = 0,151).
Após um ciclo de tratamento de 5 dias, não houve diferença significativa na taxa de cura de pneumonia entre os grupos (P = 0,116). O IC não é amplo, mas há alguma imprecisão clínica, pois os dados não são significativos, o que significa que pode não haver diferença no tempo de permanência entre os grupos ou pode ser de vários dias. Associations (interferon, umifenovir), apresenta dados para: Tempo médio para RNA SARS-CoV-2 negativo: LPV/r vs.
No dia 7 após a admissão, a carga viral era indetectável em 50% dos pacientes tratados com umifenovir e 23,5% dos pacientes tratados com lopinavir/ritonavir. No dia 14 pós-admissão, a carga viral era indetectável em todos os pacientes do grupo umifenovir e detectável em 44,1% dos pacientes que receberam lopinavir. O estudo não foi desenhado para diferenciar estatisticamente entre os grupos, embora para alguns efeitos adversos as diferenças entre os grupos fossem próximas de 50%.
Corticoides comparado a não utilizar em paciente com infecção pelo COVID-19
Shang et al., 2020: Os pacientes que sobreviveram à COVID-19 grave que usaram corticosteróides apresentaram contagens elevadas de glóbulos brancos, neutrófilos e linfócitos no final do tratamento. Os grupos que usaram e não usaram corticoides diferiram apenas na contagem de linfócitos pré-tratamento. Pacientes com COVID-19 que faleceram e usaram corticosteroides tiveram aumento na contagem de leucócitos, neutrófilos e linfócitos e na proporção de neutrófilos e linfócitos ao final do tratamento.
Não houve diferença estatisticamente significativa entre o pré e o pós-tratamento no grupo sem corticosteroide e entre os grupos com e sem corticosteroide. Não houve diferenças estatisticamente significativas na carga viral ou nos resultados clínicos (duração dos sintomas, tempo de internação, insuficiência renal ou hepática) entre os pacientes que receberam corticosteróides e os que não receberam corticosteróides. Não houve diferenças no uso da terapia com glicocorticóides entre os grupos sobreviventes e não sobreviventes [p = 0,184].
Li et al., 2020: Coorte retrospectiva em que os pacientes usaram corticosteróides sistêmicos durante a internação, com duração média de 4 dias, média equivalente a 200 mg de prednisona). Disfunções multiorgânicas foram mais comuns no grupo de esteroides do que no grupo de não esteroides. IC de 95%, intervalo de confiança de 95%; IIQ, intervalo interquartílico; PaO2, pressão parcial de oxigênio; FiO2, fração inspirada de O2; PCR, proteína C reativa; SDRA, Síndrome do Desconforto Respiratório; SpO2, saturação de oxigênio; UTI, Unidade de Terapia Intensiva.
Tocilizumabe comparado a não utilizar em paciente com infecção pelo COVID-19
Heparinas comparado a não utilizar em paciente com infecção pelo COVID-19
Antibioticoterapia comparado a não utilizar em paciente com COVID-19 sem evidência de infecção bacteriana
Risk of QT prolongation associated with the use of hydroxychloroquine with or without concomitant azithromycin among hospitalized patients testing positive for coronavirus disease 2019 (COVID-19). Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid widespread use for COVID-19: a multinational, cohort, and self-controlled case study. Clinical and microbiological effect of the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 patients with COVID-19 with at least six days of follow-up: a pilot observational study.
There is no evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit of the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Effect of arbidol hydrochloride on reducing mortality in patients with Covid-19: a retrospective study of real-world data from three hospitals in Wuhan. An exploratory randomized controlled study of the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol in the treatment of adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI).
Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with 2019 coronavirus pneumonia in Wuhan, China. Clinical characteristics and short-term outcomes of 102 patients with 2019 coronavirus in Wuhan, China. No clear benefit of using corticosteroids as treatment in adult patients with coronavirus disease 2019: A retrospective cohort study.
Potential of low molecular weight heparin to mitigate cytokine storm in severe patients with COVID-19: a retrospective clinical study.
Principais interações medicamentosas entre os potenciais tratamentos da COVID-19
