Sociedade Brasileira de Química ( SBQ)
32a Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química
H3C N RO
CH3 O
H n n=8, R=H, (-)-espectalina (1) n= 6, R=H, (-)-cassina (2) Protótipos naturais
N H3C
HO
CH3 N
H 6
N H
W
grupo farmacofórico
preservado grupo biofórico aril-hidrazônico atividade analgésica periférica
baixa atividade analgésica central e antiinflamatória toxicidade em doses acima de 400 mol/Kg
baixa solubilidade
Nova série de análogos analgésicos e antiinflamatórios
3 R= H ou Ac
N HO
H3C CH3
O
H 8
2
1,5 eq. arilidrazina CHCl3, HCl conc.
refluxo, 72-96h
N HO
H3C CH3
N
H 8
HN R1
R2
LFQM-19: R1=H, R2= CO2H LFQM-20: R1=H, R2= CH3 LFQM-21: R1=H, R2= Br LFQM-22: R1=CH3CH2, R2= H
LFQM-23: R1=R2= CH3 LFQM-24: R1=H, R2= SO3H LFQM-25: R1=R2= H LFQM-26: R1=H, R2= Cl LFQM-27: R1=R2= NO2
Semi-síntese e Avaliação Farmacológica de Aril-hidrazonas como Novos Candidatos a Fármacos Analgésicos e Antiinflamatórios
Camila de P. Gomes1 (IC) ,Cláudio Viegas Jr.1 *(PQ), Márcia P. Veloso1 (PQ), Maísa R. P. L. Brigagão1 (PQ), Gabriela M. de A. Melo2 (IC), Yolanda K. C. da Silva2 (IC), Diogo J. C. da Silva (PG)2, Magna S.
Alexandre-Moreira2 (PQ), Luciana de Á.nSantos3, Marcos Pivatto3 e Vanderlan da S. Bolzani3 (PQ)
*e-mail: viegas@unifal-mg.edu.br
1LFQM- Laboratório de Fitoquímica e Química Medicinal, Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG, Alfenas-MG
2Departamento de Fisiologia, Universidade Federal de Alagoas - UFAL, Maceió-AL
3NuBBE- Núcleo de Bioensaios, Biossíntese e Ecofisiologia de Produtos Naturais, IQ - UNESP, Araraquara-SP Palavras Chave: aril-hidrazonas, analgésicos, antiinflamatórios, cassina, química medicinal
Introdução
O estudo farmacológico de alcalóides piperidínicos isolados Senna spectabilis (Fabaceae)1, levou à descoberta das propriedades analgésicas da espectalina (1), em mistura com a cassina (2)2. Entretanto, não foi evidenciada atividade antiinflamatória de 1 e 2, assim como de uma série de derivados semi-sintéticos preparados a partir de 2. A partir destes resultados, 1 e 2 foram eleitos como modelos estruturais importantes para estudos de relação estrutura-atividade (SAR) e o composto 2 majoritário, foi utilizado como matéria-prima para o planejamento de uma série de aril-hidrazonas semi- sintéticas (3, Fig. 1), considerando que a introdução de uma subunidade aril-hidrazônica poderia levar a novos compostos com perfil antiinflamatório potencializado.
Figura 1. Planejamento de novos derivados aril- hidrazônicos a partir de 1 e 2.
Experimental
A cassina (2) foi obtida do extrato etanólico das flores de S. spectabilis, após extração com CH2Cl2, seguido de extração ácido-base e purificação em coluna. A reação de 2 com aril-hidrazinas adequadamente substituídas, utilizando-se CHCl3
como solvente e HCl concentrado como catalizador, foi a melhor condição reacional para a obtenção da nova série de piperidinil-aril-hidrazonas (LFQM-19- 27). Após caracterização por espectrometria no IV e por RMN de 1H e 13C, os novos compostos foram avaliados por ensaios in vivo quanto às propriedades analgésica periférica e central e atividade antiinflamatória.
Resultados e Discussão
A avaliação da atividade analgésica periférica no modelo de contorções abdominais induzidas por
AcOH em camundongos evidenciou 4 compostos muito ativos, LFQM-22 a 26, sendo que LFQM-23 (ID50= 0,12 mol/Kg) e LFQM-24 (ID50= 0,14
mol/Kg) foram cerca de 6x mais potentes que a dipirona (ID50= 0,64 mol/Kg) e a indometacina (ID50= 0,78 mol/Kg), utilizadas como padrão. No ensaio de hiperalgesia induzida por formalina, foi evidenciada atividade analgésica central significativa na fase neurogênica para as substâncias LFQM-19, 21 e 26, que não haviam sido as mais ativas no ensaio de contorções. Na fase inflamatória, os compostos mais ativos foram LFQM-19, 20 e 27.
Figura 2. Piperidinil-aril-hidrazonas (3a-i) obtidas por semi-síntese a partir de 2
Conclusões
Uma série de derivados aril-hidrazônicos semi- sintéticos (LFQM-19-27) foi obtida a partir da cassina natural 2, em rendimentos da 45-95%. A avaliação preliminar in vivo e de viabilidade celular, algumas substâncias mostraram-se tóxicas, mas com alta potência analgésica, superior aos protótipos 1 e 2. Alguns compostos também demonstraram atividade analgésica central e antiinflamatória no ensaio de formalina. No momento, a série 3 está sendo ampliada e outros ensaios estão sendo realizados para melhor avaliação do perfil farmacológico, de toxicidade e mecanismo de ação.
Agradecimentos
Os autores agradecem à Probic II, IM-INOFAR e CNPq pelo auxílio financeiro e pelas bolsas concedidas.
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1 Viegas Jr., C. et al. J. Nat. Prod. 2004, 67(5), 908-910.
2 Moreira, M. S. A. et al. Planta Medica 2003, 69(9), 795-799.
