Disertační práce má dvě části, které spolu úzce souvisejí: nosní, intramuskulární a konjunktivální podání remifentanilu a nazální podání oxytocinu. Cílem studie bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost intramuskulárního, nazálního a konjunktiválního podání remifentanilu u pokusných zvířat (králíků) a nazálního a intramuskulárního podání oxytocinu (u opic rhesus a králíků) před dalšími studiemi u lidí. Po nekonvenčním podání remifentanilu byli králíci (n=10 v každé skupině) náhodně rozděleni do šesti skupin: remifentanil 1 μg/kg a 3 μg/kg i.m.
SUMMARY
Úvod
Inspirací pro užívání některých drog netradičním způsobem mohou být i náboženské obřady domorodých kmenů využívající inhalaci nebo aplikaci drog do nosu. Některá léčiva jsou již schválena pro nosní aplikaci, např. ketamin na akutní bolest u dětí (SÚKL ©2010a) a některé opioidy, např. fentanyl, ale s omezením pro použití u průlomové bolesti u pacientů se zhoubnými nádory, kteří jsou již dlouhodobě na léčba. termín bazální léčba opioidy. Výjimkou pro netradiční podávání opioidů při akutní bolesti je sufentanil v jednorázovém sublingválním samoobslužném aplikátoru, který je schválen pro použití v Evropě, ale dostupnost v ČR není známa - DzuveoTM (SÚKL, ©2010g; EMA.
Historie a současnost netradičního podání látek pro navození anestezie a sedace
Pokud jde o účinnost nosní aplikace rostlinných alkaloidů k vyvolání bezvědomí, jsou hlášeny případy zneužívání prášku ze semen durmanu (Datura stramonium - durman obecný a durman obecný) (Biolib a,b) k omráčení a loupeži. . Nové použití nazální aplikace je nejprve spojeno se snahou navodit sedaci jako součást premedikace před navozením anestezie.
Stavba a fyziologické vlastnosti nosní sliznice
Nosní aplikace je omezena objemem aplikované látky – do obou nosních dírek dospělého lze aplikovat lék o maximálním objemu 1 ml (intranasal.net, 1999). V důsledku vazokonstrikce krevních cév nedochází k absorpci léku, ale proudí a je spolknut, což je ekvivalentní perorálnímu podání (intranasal.net, 1999). Dalším rizikem je, že nespolupracující pacient si odfrkne a postříká lék a kontaminuje osobu, která jej podává (intranasal.net, 1999).
Farmakologická charakteristika nazálně používaných látek v anesteziologii a léčbě bolesti
Fentanyl patří do skupiny silných opioidů, které se používají jako součást látek podávaných v celkové anestezii nebo samostatně k analgezii v pooperační i přednemocniční péči (obr. 12). Chemická struktura fentanylu Zdroj: Wikimedia Commons (CC BY 4.0) Obvykle se podává intravenózně, i když v SPC je povoleno i podání intramuskulární, dávkování je individuální, hodně záleží na věku pacienta, tělesné hmotnosti a celkovém okamžitém stavu popř. kombinace s anestetiky/analgetiky (SÚKL, ©2010b). Fentanyl i sufentanil jsou silné opioidy (obrázek 13), dokonce asi 10krát účinnější než fentanyl.
Naloxon je specifický opioidní antagonista se silnou kompetitivní vazbou na μ-opioidní receptory bez vlastní aktivity (obr. 14). Používá se k léčbě předávkování opioidy u dětí i dospělých pacientů a také u novorozenců, pokud je respirační deprese způsobena podáváním opioidů matce během porodu. Chemická struktura naloxonu Zdroj: Wikimedia Commons (CC BY 4.0) Dávka naloxonu závisí na stupni sedace pacienta.
V případě předávkování opioidy se doporučuje opatrnost, po přechodném obnovení vědomí a dýchání se může vzhledem ke kratšímu biologickému poločasu naloxonu ve srovnání s morfinem nebo jinými silnými opioidy (kromě remifentanilu) objevit respirační deprese a poruchy vědomí. znovu zabránit. Pro můj výzkum je důležitá skutečnost, že v USA Národní léková agentura (FDA) schválila nazální podávání naloxonu (obr. 15 A, B) k léčbě předávkování opioidy, a to i jako volně prodejný přípravek ( FDA, 2022). Chceme, aby každý, kdo byl svědkem předávkování opioidy – rodinní příslušníci, přátelé, sousedé a další, kteří jsou v úzkém kontaktu s lidmi užívajícími opioidy – měl přístup k naloxonu a byl zručný v jeho použití v případě potřeby.
Chemická struktura midazolamu Zdroj: Wikimedia Commons (CC BY 4.0) Jediný ve vodě rozpustný benzodiazepin s krátkým biologickým poločasem 1,5 – 2,5 hodiny.
Další látky dosud nedostatečně studované s ohledem na možnost nazálního podání
V další části Kundra a spol. 2017) použití nazálního remifentanilu v kombinaci s perorálním midazolamem k sedaci dětí před stomatologickými výkony jako náhrada za aktuálně sníženou nabídku sufentanilu v USA. Oxytocin podávaný systémově intravenózně nebo intramuskulárně dosahuje v mozku pouze nízkých koncentrací kvůli hematoencefalické bariéře (Bharadwaj et al., 2021). Oxytocin podávaný subkutánně nebo intravenózně má navíc velmi krátký poločas (3–5 minut), takže pouze malá část (0,002 %) se touto cestou podání dostane do mozku (Bharadwaj et al., 2021).
Efektivních koncentrací lze dosáhnout kontinuální infuzí vysokých dávek, ty však nesou vysoké riziko nežádoucích periferních účinků (Bharadwaj et al., 2021). Dostupnou formou je nazální aplikace, při které se až 95 % podané dávky dostane do mozku (Tanaka et al., 2018). Experimenty s radioaktivně značeným oxytocinem ukázaly, že po podání na nosní sliznici krys dochází k vysoké koncentraci v průběhu čichových nervů, trojklaného nervu a přilehlých oblastí (Yeomans et al., 2021).
Vliv na sexuální funkce byl však prokázán i u jiných savců (myš, křeček, myš, hraboš, opice) a u jiných druhů zvířat (křepelka japonská, zebra skvrnitá) (Melis a Argiolas, 2021). Dlouhodobé podávání nazálního oxytocinu ženám po menopauze zvýšilo jejich sexuální funkce a chování stejně jako placebo ve srovnání s měřením bez jakékoli aplikace (Muin et al., 2015). Fylogeneticky pravděpodobně souvisí s tím, že fyziologicky zvýšená hladina oxytocinu po narození zvyšuje mateřskou agresivitu potřebnou k ochraně mláďat (Oliveira et al., 2021).
Výsledky nedávné práce o účincích oxytocinu na chování demonstrují jeho vliv na pozitivní sociální chování, zvýšenou štědrost, lepší spolupráci a důvěru.
Možnosti měření sedativního účinku u člověka
Další částí mé práce byl vývoj objektivní metody měření míry sedace/úzkosti, i když ji v experimentální části dále neuvádím. Cílem bylo prokázat, že metoda změn kožního odporu koreluje s dosud používanými postupy nebo má výhodu jemnějšího a objektivnějšího měření. Pacienti byli zaslepeni k pořadí injekcí tím, že jim bylo řečeno, že dostanou placebo (fyziologický roztok) nebo sedativum náhodně.
5 Plně při vědomí, reaguje na oslovení normální intenzitou hlasu 4 Ospalá, pomalá reakce na oslovení normální intenzitou hlasu 3 Zavřené oči, reaguje pouze na velmi hlasité nebo opakované oslovování 2 Reaguje pouze na třes. K měření impedance kůže (SI) byl použit multimetr DM 3900, elektrody byly umístěny na palmární straně 2. Nebyl statistický rozdíl mezi koncem operace a žádnou koncentrací anestezie, ale po otevření očí se SI významně snížilo.
Legenda: placebo - podání placeba, MDZ - podání midazolamu, GA - nástup do celkové anestezie, EOS - konec operace, CE - nulová koncentrace inhalačních anestetik v . Legenda: placebo - podání placeba, MDZ - podání midazolamu, GA - nástup do celkové anestezie, EOS - konec operace, CE - nulová koncentrace inhalačních anestetik ve vydechované směsi, zavřené oči pacienta, OE - spontánní otevření očí Metoda je nezávislá na subjektivním úsudku pozorovatele, jednoduchá a reprodukovatelná.
Cíle práce
Etické aspekty studie
Netradiční podání remifentanilu
Metodika
Provedení pokusu
Statistická analýza
Konjunktivální aplikace bez známek podráždění (a) před aplikací, (b) aplikací, (c) 10 min po aplikaci a (d) 20 min po aplikaci, z archivu autora.
Výsledky
Naměřené koncentrace však byly ve všech experimentálních skupinách velmi podobné, což ukazuje na velmi dobrou absorpci jak ze spojivkového vaku, tak z nosní cesty podání.
Diskuze
Důležité je, že intranazální i konjunktivální cesta byla spojena s dobrou bezpečností se srovnatelnými (a také nezanedbatelnými) účinky na arteriální krevní tlak, saturaci arteriálního hemoglobinu kyslíkem a srdeční frekvenci. Na základě našich experimentálních dat se domníváme, že remifentanil splňuje všechna kritéria pro nazální aplikaci. Neméně důležité je, že selektivní antidotum pro opioidy, naloxon, lze podávat také nazálně (Lynn a Galinkin, 2018).
Závěrem lze říci, že remifentanil se ukázal jako účinný opioid při podávání králíkům nekonvenčními cestami.
Netradiční podání oxytocinu pro vyvolání sedace a ztráty agresivity v experimentu na zvířeti
Metody
Průběh experimentu
Intranasální podání oxytocinu vedlo ke ztrátě polohového reflexu u šesti experimentálních králíků, zatímco ve skupině IM pouze dva králíci dostávající intramuskulární oxytocin ztratili polohový reflex. Průměrná doba do ztráty posturálního reflexu byla 225 ± 107 sekund po intranazálním podání oxytocinu a 420 ± 60 sekund po intramuskulárním podání oxytocinu u těch králíků, u kterých došlo ke ztrátě reflexu. U každého zvířete se během minut po podání rychle rozvinuly známky sedace (konstrikce očí, pokles hlavy, snížený svalový tonus).
Intranazální podání oxytocinu vedlo k významnému poklesu TF ve srovnání s intramuskulárním podáním (p=0,002), se statisticky významným rozdílem mezi dvěma cestami podání ve všech měřených intervalech (graf 6B). Intramuskulární podání oxytocinu ve srovnání s intranazálním podáním významně snížilo jeho hodnoty (p=0,015) se statisticky významným rozdílem mezi oběma typy podání 3 a 5 minut po podání (graf 8B). V dostupné literatuře jsme nenašli žádné studie o podávání oxytocinu králíkům a studie hodnotící účinek nosního oxytocinu u opic jsou vzácné a mají protichůdné výsledky.
Dalším vysvětlením může být, že ztráta posturálního reflexu u králíků nemusí být tak citlivá na diskrétní změny chování jako ztráta reflexu agrese u primátů. Další rozdíl oproti většině prací se týká nástupu účinku, který byl v naší studii oproti jiným studiím relativně krátký. Většina z nich se zaměřila na měření hladin oxytocinu v různých tělesných kompartmentech a ne na jeho zjevné projevy chování. 2013) měřili koncentraci oxytocinu pomocí mikrodialýzy v amygdale a hippocampu potkanů a myší a prokázali, že po nazální aplikaci oxytocinu bylo maximální hladiny dosaženo 30–60 minut po podání.
To může být způsobeno tím, že koncentrace CSF neodrážejí změny chování, které nebyly měřeny v Modiho studii. 2012) měřili plazmatické hladiny po nazálním podání oxytocinu u lidí a prokázali, že maximálních hladin bylo dosaženo 30 minut po podání s návratem k výchozí hodnotě po 90–150 minutách.
Závěry
2014) použili mnohem vyšší dávku než v našem experimentu a měřili koncentraci oxytocinu v mozkomíšním moku opic makaků po různých způsobech aplikace (intravenózní, intranazální sprej a aplikace aerosolové intranazální masky). I v tomto případě může platit, že plazmatické hladiny nemusí nutně odrážet účinky na centrální nervový systém (Gossen et al., 2012). Zejména podávání oxytocinu nemělo žádný vliv na střední arteriální tlak nebo saturaci hemoglobinu kyslíkem.
Počáteční změny arteriálního tlaku u makaků na začátku pokusu lze snadno vysvětlit tím, že manipulace se zvířaty na začátku pokusu (během nosní aplikace oxytocinu opicím musela být zvířata mechanicky znehybněny přes posuvnou stěnu v kleci) vedlo ke zvýšenému stresu zvířat, což zvýšilo krevní tlak.
Klinické využití
Remifentanil
Oxytocin
Závěr
Použité zkratky
Seznam obrázků
Seznam grafů
Seznam tabulek
Literatura
Safety and efficacy of midazolam nasal spray in the outpatient treatment of patients with seizure disorders - a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dzuveo-epar-product-information_cs.pdf. Dostupné z: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-preliminary-assessment-certain-naloxone-products-have-potential-be-safe- and-effective.
See also: https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/having-naloxone-hand-can-save-life-during-opioid-overdose. Is skin conductance a predictor of arousal, noxious stimuli and pain in the anesthetized and anesthetized patient. From "Circe's Root" to "Spongia Soporifera": The Role of the Mandrake as a True Anesthetic of Antiquity, Journal of Anesthesia History.
BIS monitoring versus clinical assessment for sedation in mechanically ventilated adults in the intensive care unit and its impact on clinical outcomes and resource use. Available from: https://www.teleflex.com/emea/cs/product-areas/anaesthesia/atomization/mad-nasal-atomization-device/index.html.
Publikace
Publikační činnost se vztahem k dizertační práci
Publikační činnost bez vztahu k dizertační práci
Kapitoly, příspěvky v monografiích
