1
SOUHRN
Úvod
Práce je zaměřena na výzkum účinnosti a vedlejších účinků při zavedení možnosti netradičního, především nazálního podávání oxytocinu a remifentanilu. Nazální aplikace má výhodu neinvazivní aplikace i v situaci, kdy je obtížné získat přístup do žíly (malé děti, rozsáhlé popálení, teroristické útoky, bitevní pole). Dizertační práce má dvě části, které spolu úzce souvisí: nazální, intramuskulární a konjunktivní podání remifentanilu a nazální podání oxytocinu. Remifentanil je ultrakrátce působící opioid, který je registrován pro intravenózní aplikaci. Jeho hlavní výhoda oproti jiným opioidům je jeho rychlý metabolismus po podání do žíly. Proto nedochází ke kumulaci ani po dlouhodobé infuzi. Je to jediný opioid, u kterého nebyl s výjimkou dvou prací popsán efekt u intranazálního podání, také údaje o intramuskulárním a konjunktiválním podání zcela chybí. Oxytocin je hormon, který se terapeuticky používá především pro své periferní účinky v děloze a prsou během těhotenství. Byly však pozorovány i další centrální účinky, tj. anxiolytický účinek, snížení úrovně sociálního stresu a zvýšení empatie využitelné dále v premedikaci pacientů, psychické relaxaci posádek integrovaného záchranného systému po zásahu a obecně k neinvazivnímu navození sedace a anxiolýzy. Údaje o účinnosti po nazálním podání v experimentu s výjimkou sledování sexuální aktivity však jsou vzácné.
Cíl práce
Cílem studie bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost intramuskulárního, nazálního a konjunktiválního podání remifentanilu u pokusných zvířat (králíků) a nazálního a intramuskulárního podání oxytocinu (u opic makak rhesus a u králíků) před dalšími zkouškami u člověka.
Metodika
Při sledování netradičního podání remifentanilu byli králíci (n=10 v každé skupině) randomizováni do šesti skupin: remifentanil 1 μg/kg a 3 μg/kg i. m., 5,0 a 10,0 μg/kg konjunktiválně a 10 μg/kg a 25,0 μg/kg intranazálně. Sedativní účinky byly hodnoceny na základě ztráty polohového reflexu. U všech králíků byl dále sledován střední arteriální krevní tlak neinvazivním způsobem, saturace arteriální krve kyslíkem pulzní oxymetrií a tepová frekvence. Iritace oka byla měřena pomocí původní normy ČSN EN ISO 10993-10 (855220).
U části králíků byla měřena plasmatická koncentrace remifentanilu po nástupu účinku a po
2
dalších 10 minutách plynovou chromatografií. Oxytocin byl použit u 20 králíků a 20 opic nazálně i intramuskulárně. Dávka byla 5 IU (8,5 μg) ve všech případech, tj. 2,5 μg/kg (1,5 IU/kg) u králíků a 2,1 μg/kg (1,2 IU/kg) u opic. Sedativní účinky u králíka byly měřeny ztrátou polohového reflexu, u opic 3stupňovou škálou: 0 – agitovaná, agresivní, 1 – lehce sedovaná, strpí dotek, ale sleduje okolí, 2 – těžce sedovaná, zavřené oči. Měření kardiorespiračních parametrů bylo shodné s první studií.
Statistická analýza byla zpracována biostatistickým pracovištěm. Výsledky s normální distribucí byly statisticky zpracovány oboustranným ANOVA testem pro opakovaná měření s post-hoc Tukeyho t-testem. Pro data, která měla normální rozložení, byly použity neparametrické metody, tj. Friedmanova analýza a Kruskalova-Wallisova analýza.
Bonferroniho korekce byla použita pro vícenásobné měření. Hladina významnosti p<0,05 byla považována za statisticky významnou.
Výsledky
Remifentanil 1 μg/kg intramuskulárně nevedl u žádného zvířete ke ztrátě polohového reflexu, všechny ostatní dávky vyvolaly jeho ztrátu do 2-3 minut. Ta odezněla spontánně u poloviny zvířat do 20 minut, u ostatních byla zrušena naloxonem po 20 minutách. V žádné skupině se nevyskytly statisticky významné změny měřených parametrů ventilace a oběhu, ani iritace spojivky. Vzhledem k malému počtu vzorků nebyl vztah mezi dávkou a plasmatickou koncentrací hodnocen, naměřené hodnoty však odpovídaly dobré absorpci látky po nazální i konjunktivální aplikaci.
Po podání oxytocinu byla ztráta polohového reflexu u králíka jen u 6 z 20 po nazálním a 2 po intramuskulárním podání. Nazální aplikace vedla ke snížení pulzové frekvence, ostatní sledované parametry se neměnily. U makaků došlo jak po nazální, tak muskulární aplikaci k mírné sedaci u 7 a významné sedaci u 13 zvířat. Kromě SpO2, které se neměnilo, nazální podání oproti intramuskulárnímu vedlo k významnému snížení tepové frekvence a středního arteriálního tlaku.
Závěr
Remifentanil podaný všemi netradičními způsoby prokázal vysokou účinnost i bezpečnost, což otevírá cestu k jeho dalším pokusům u člověka, zejména po intramuskulárním a nazálním způsobu podání. Výsledky experimentu s oxytocinem prokázaly dosud nepublikované rozdíly
3
mezi různými skupinami experimentálních zvířat. Výsledky u primátů dávají předpoklad dalšího využití v humánní medicíně.
Klíčová slova: remifentanil, oxytocin, experiment na zvířeti, nazální podání, intramuskulární podání, konjunktivální podání
