In the FES group, we confirmed relative reductions in gray and white matter volumes, but no global connectivity. At the same time, we have proven the positive influence of active LF-rTMS therapy on connectivity in the same regions.
Historický vývoj konceptu schizofrenie
Celkově je očekávaná délka života pacientů se srdečním selháním asi o 15–20 let kratší než u běžné populace (Tanskanen et al., 2018). Tato spekulace je však stále bez jasných důkazů a také postrádá jasný očekávaný genetický korelát (Nesic et al., 2019).
Kvantifikace příznaků a operacionální diagnóza
Diagnostická kritéria Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN-10) stále vycházejí z jeho konceptu FRS (Nordgaard et al., 2008, Cutting, 2015, Andreasen, 2010, Andreasen, 2000b). Opakovaně se také potvrdilo, že víceúrovňový kognitivní deficit předchází vlastním klinickým symptomům (Kremen et al., 1998, Mohamed et al., 1999, Brewer et al., 2005) a že to nesouvisí s užíváním antipsychotik ( Torrey, 2002).) nebo ovlivňuje dobu trvání onemocnění (Heaton a kol., 2001, Kurtz, 2005).
Etiologie a patofyziologie
- Genetické faktory schizofrenie
- Negenetické faktory
- Molekulární substráty SZ
- Neuromediátory a neuromediátorové teorie SZ
Výše zmíněná studie CNV, dosud největší, zjistila významnou souvislost se SZ u 8 CNV (6 delecí a 2 duplikace) (Marshall et al., 2017). Dokonce i genetické studie prokázaly souvislost mezi polymorfismy genu kódujícího Akt (serin/threonin protein kináza B, důležitá v inzulínové signalizační kaskádě) a SZ (Freyberg et al., 2010).
Změny šedé hmoty mozku u schizofrenie
Gyrifikace a gyrifikační index
Gyrifikace zvětšuje povrch mozku, čímž maximalizuje počet kortikálních neuronů a efektivitu jejich komunikace (White et al., 2010a). Gyrifikační index (GI) je poměr celé délky obvodu mozku k délce vnějšího (hladkého) povrchu (Zilles et al., 1988).
Studie pozitronové emisní tomografie související s objemovými změnami GM
GI je při synaptické eliminaci snížen, a pokud je prořezávání nadměrné, je považováno za jeden z patofyziologických základů SZ (Pham et al., 2021). Tento předpoklad je podpořen studií na paviánech, která nalezla jasnou korelaci mezi klidovým vychytáváním 18FDG a expresí synaptofyzinu (Rocher et al., 2003).
Strukturální změny mozku
Strukturální změny mozku u SZ
Jeho nárůst byl dokumentován ve striatu, putamen a caput nuclei caudati (Kuo a Pogue-Geile, 2019, Glahn et al., 2008a). Jedním z vysvětlení je použití antipsychotik, která působí na D2 receptory ve striatu (Lobo et al., 2022).
Strukturální změny mozku u FES
Další metaanalýza potvrdila u pacientů se SZ sníženou denzitu GM v insulárním kortexu bilaterálně, v ACC, v levém parahipokampálním gyru, středním frontálním gyru a v thalamu (Glahn et al., 2008a). To potvrdilo pokles GM v souladu s jinými analýzami, ale zároveň neléčení pacienti nevykazovali žádné zvýšení GM ve striatu (Gao et al., 2018).
Strukturální změny mozku u osob ve vysokém riziku propuknutí nemoci („high-risk“) a
Změny bílé hmoty a strukturální konektivity u schizofrenie
- Techniky DTI
- DTI studie u schizofrenie
- DTI u FES a u osob ve vysokém riziku propuknutí nemoci („high-risk“)
- DTI u nepostižených rodinných příslušníků
- Vztah změn v bílé hmotě a symptomatiky schizofrenie
Ve studiích DTI u SZ byla snížená FA většinou hlášena ve frontálních a temporálních lalocích (Pettersson-Yeo et al., 2011). Nástup SZ tedy může souviset s progresivní ztrátou integrity WM ve frontálním laloku (Carletti et al., 2012).
Výsledky funkční magnetické rezonance a funkční konektivity u SZ
Studie klidové (resting-state) funkční konektivity
Z nich nejpřesvědčivější bylo zjištění snížené konektivity mezi hipokampem a parietální kůrou, která byla zjištěna i u sourozenců pacienta (Rasetti et al., 2014). Další zjištění poukazující na zvýšenou konektivitu v emočním zpracování je mezi amygdalou a ventro-laterálním prefrontálním kortexem (VLPFC) (Mothersill et al., 2014).
Dysregulace hlavních neuronálních sítí („triple network theory“)
Další abnormality pak byly potvrzeny v ACC, pravém ventrálním striatu, ventrálním premotorickém kortexu, precuneu a parietálních oblastech (Mwansisya et al., 2017). Dysfunkce SN se všemi svými důsledky tak může hrát kauzální roli v neurobiologii schizofrenie (Palaniyappan et al., 2012b).
Elektrofyziologické nálezy u SZ
EEG nálezy u chronické SZ
Menší počet studií lokalizuje nárůst pomalé aktivity theta a delta do peritookcipitálních oblastí mozku (Miyauchi et al., 1990). Abnormality v gama pásmu během záznamu rs-EEG v jeho výkonovém spektru, koherenci a konektivitě byly identifikovány již v časných stádiích onemocnění (Reilly et al., 2018).
EEG nálezy u FES
46 z těchto projekcí může být patofyziologickým základem pro zvýšení pomalých frekvencí a snížení alfa rychlostí, jako u pacientů se srdečním selháním s negativními symptomy (Steriade et al., 1990; Guntekin a Basar, 2016). 47 Když to vezmeme v úvahu, je možné, že jejich abnormality přispívají ke klinickému obrazu již v časných stádiích onemocnění (Perrottelli et al., 2021).
Evokované potenciály u SZ a FES
Pomocí TMS lze vyvolat kortikální EEG odpověď a pozorovat její šíření mezi studovanými oblastmi (Shafi et al., 2014). Z tohoto pohledu je zajímavé, že pacienti se SZ vykazují inhibiční a facilitační dysfunkci v DLPFC (Noda et al., 2017).
Monitorování průběhu SZ s cílem snížení dopadu relapsů na změny mozku
Nízkofrekvenční rTMS (LF-rTMS) vede ke snížené excitabilitě v kortikálních oblastech, na které se zaměřuje LF-rTMS (Boroojerdi et al., 2000, Gornerova et al., 2022). Tento účinek významně přetrvává i po ukončení stimulace v důsledku dlouhodobé deprese vyvolané LF-rTMS (Hoogendam et al., 2010).
Cíl 1
Hypotézy
Tyto otázky jsou pak spojeny s cílem č. . Skutečné rozložení pracovních cílů pak odráží tři různé sledované skupiny pacientů: 1. pacienti s FES sledovaní v longitudinální databázi ESO, 2. pacienti s častějšími epizodami sledovaní v systému telemonitorovací prevence recidivy ITAREPS a 3. zjevně chroničtí pacienti, kteří mají farmakorezistentní AH.
Cíl 2
Hypotézy
Cíl 3
Hypotézy
Postupy k dosažení jednotlivých cílů
Postupy k dosažení cíle č. 1
Abychom určili „úkolově související“ nezávislé komponenty, provedli jsme regresní analýzu na ICA s časovými průběhy SA a OA bloků. Pak byl proveden jednostranný t-test pro porovnání beta vah s nulou v každé složce a odpovídající SA/OA bloku. 59 Dvoustranný t-test pro váhy beta regresní analýzy (Calhoun et al., 2009) byl proveden na hladině významnosti P < 0,05 pro meziskupinová srovnání časových průběhů složek SA a OA.
Pro posouzení funkční konektivity sítě (Jafri et al., 2008) jsme analyzovali podobné časové průběhy signálu mezi jednotlivými komponentami s ohledem na SA a OA bloky.
Postupy k dosažení cíle č. 2
Skupinové rozdíly v korelacích síť-časové zpoždění byly následně testovány pomocí dvoustranného t testu (hladina významnosti P < 0,05, korigováno FDR).
Postupy k dosažení cíle č. 3
Celková nulová hypotéza o žádné korelaci byla zamítnuta, pokud alespoň jedna hodnota r (tj. voxel, rMAX) byla pod kritickým prahem P=0,05 stanoveným 5 000 randomizacemi. FC analýza byla provedena pomocí softwaru eLORETA v oblastech daných Brodmannovými oblastmi (Brodmannovy oblasti, BA) v celém mozku. Zpožděná konektivita je přesně korigována a zahrnuje pouze fyziologickou konektivitu (Canuet et al., 2011, Pascual-Marqui et al., 2011, Mulert et al., 2011).
Kritická t-hodnota korigovaná pro vícenásobná srovnání (odpovídající p≤ 0,05) byla stanovena pomocí neparametrického samostatného prahového testu s 5 000 randomizacemi (Nichols a Holmes, 2002).
Výběr pacientů a studované skupiny
Skupina pacientů pro cíl 1
Aby se předešlo vlivu medikace, byla na začátku léčby antipsychotiky druhé generace provedena rs-fMRI (průměrná délka léčby rs-fMRI 10 týdnů). 90 zdravých kontrol bylo vybráno na základě místních oznámení a pocházelo z podobného sociodemografického prostředí jako FES, s nimiž byly spárovány podle věku a pohlaví. Zdravé kontroly byly rekrutovány pomocí místních inzerátů a pocházely z podobné sociodemografické skupiny jako subjekty s FES, které odpovídaly věku, vzdělání a pohlaví.
Diagnostický proces pro obě analýzy FES byl standardizován pomocí Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) (Sheehan et al., 1998), strukturovaného rozhovoru určeného k identifikaci hlavních duševních poruch.
Skupina pacientů pro cíl 2
62 splňovala následující kritéria: první hospitalizace pro schizofrenii, první psychotické nebo prodromální příznaky zjištěné maximálně před 24 měsíci (průměr 5,9 měsíce, SD= 6,16). Kritéria vyloučení pro obě skupiny zahrnovala anamnézu záchvatu nebo těžkého poranění hlavy, mentální retardaci nebo jiné organické onemocnění mozku, anamnézu zneužívání návykových látek a jakoukoli kontraindikaci k vyšetření magnetickou rezonancí. Protokol schválila Etická komise Psychiatrického centra Praha (PCP)/NUDZ a Etická komise Psychiatrické nemocnice Bohnice. 63 35,2 let, SD=8,4).
Pacienti splňovali diagnostická kritéria pro schizofrenii, schizoafektivní poruchu nebo akutní polymorfní psychotickou poruchu s příznaky schizofrenie nebo bez nich podle MKN-10.
Skupina pacientů pro cíl 3
Statistické analýzy
Studie č. 1
Studie č. 2
Detekce nástupu prodromu v čase: k zachycení nejranějšího bodu, ve kterém bylo možné detekovat zvýšení specifických parametrů EWSQ, jsme použili jednostranný test s neparametrickým bootstrap testem. Analýza mezisubjektových rozdílů v prodromální dynamice: po stanovení průměrné doby prodromálního nástupu na úrovni skupiny jsme hodnotili dynamiku prodromálních změn a jejich intersubjektovou variabilitu pomocí zobecněného lineárního modelu smíšených efektů (Rigby a Stasinopoulos, 2005). . Analýza časové dynamiky prodromu: Vizuální kontrola týdenních průměrů jednotlivých parametrů EWSQ prokázala stabilní, kontinuální nárůst po dlouhou dobu před hospitalizací.
Abychom vyloučili možnost, že tento dlouhodobý postupný nárůst symptomů (GIP) před hospitalizací byl čistě náhodný, hodnotili jsme výskyt těchto jevů jako náhodně zamíchaná data.
Studie č. 3
Složka změn ve skóre EWSQ, která byla společná pro všechny subjekty, byla tedy modelována jako fixní účinek, zatímco složka, která se mezi subjekty lišila (nástup příznaků, rychlost progrese), byla zahrnuta jako náhodný účinek. Hladina významnosti byla stanovena na 0,05 s výjimkou post hoc testů, ve kterých byly získané p-hodnoty korigovány pro vícenásobná srovnání podle Bonferonniho metody (P=0,05/3).
Studie č. 1
Současně měli pacienti také vyšší hodnoty CEN beta (t = −2,798, P = 0,0067), což ukazuje na nedostatečnou deaktivaci CEN během vnímání SA. Také v případě OA byla ve sdružených datech obou skupin zjištěna významná souvislost s časovými průběhy aDMN, pDMN a CEN. Beta hodnoty pro CEN byly významně sníženy u FES ve srovnání s HC (t = 2,473, P = 0,016), což ukazuje na sníženou aktivaci této sítě během bloků OA.
Zobrazeny jsou také časové průběhy (průměrované napříč předměty) jednotlivých složek se Z-skóre. B) Průměrné hodnoty beta (s SE) pro odpovídající složky aDMN, pDMN a CEN.
Studie č. 2
Studie č. 3
Hodnocení vlivu LF-rTMS na regionální CSD (sLORETA) potvrdilo, že po dvou týdnech aktivní LF-rTMS došlo ke snížení rychlých oscilací (10,5-21 Hz) v levé hemisféře. Hodnocení vlivu LF-rTMS na FC (lagged phase synchronization) potvrdilo změny v pásmech alfa-2, beta-1 a beta-2 po aktivní stimulaci. Změny FC indukované aktivní LF-rTMS byly nejvýraznější v pásmu alfa-2, kde byl patrný nárůst intrahemisférických spojení.
Obrázky vlevo ukazují účinek LF-rTMS na regionální CSD ve srovnání se změnami FC ve stejných pásmech EEG.
Studie č.1
Předpokládá se, že za sníženou orchestrací DMN a CEN u SZ mohou být vyšší regulační mechanismy (Palaniyappan et al., 2013, Menon, 2011a). Kromě toho jsme zjistili sníženou konektivitu mezi zadním DMN a předním DMN u FES ve srovnání s HC, což je v souladu s oddělením středních DMN struktur pozorovaným v předchozí práci (Bastos-Leite et al., 2015; Bluhm et al., 2007 , Liemburg a kol., 2012). Naše zjištění, že pacienti vykazovali nižší přesnost odpovědi na úkol ve srovnání s HC, pravděpodobně také souvisí se zmíněným narušením struktur CMS, což dále podporuje předpoklad, že porucha rozpoznávání SA/OA se podílí na kognitivních deficitech a je důležitým faktorem v patofyziologii. ze SZ (Maeda et al., 2012).
Vzhledem k tomu, že podle jiné studie vykazovali deficit v detekci SA i zdraví sourozenci pacientů se SZ (Hommes et al., 2012), je možné uvažovat o tom, že snížená detekce SA je odlišným endofenotypem SZ.
Studie č.2
Určitým limitujícím faktorem studie zůstává, že přes veškerou metodickou snahu nemůžeme zcela vyloučit nějaké zkreslení z důvodu zhoršeného výkonu pacientů v daném úkolu. Nabízí se využití jednoduché a dostupné metody jako je mobilní aplikace (Källander et al., 2013), která umožňuje snadno sledovat kognitivní změny v čase. Trvalý významný nárůst v položce 5 „neklid, podrážděnost, agresivita“ bylo možné detekovat již 8 týdnů před relapsem a v případě položky 1 „poruchy spánku“ to bylo 6 týdnů před relapsem.
Vzhledem k tomu, že zvýšené hladiny katecholaminů lze detekovat ještě před relapsem (Kelley et al., 1999), zvýšená syntéza dopaminu byla spojena s prodromálními symptomy u vysoce rizikových jedinců, kteří následně upadli do psychózy (Egerton et al., 2013, Howes et al. ., 2009).
Studie č.3
Dysfunction of large-scale brain networks in schizophrenia: a meta-analysis of resting-state functional connectivity. Meta-analysis of the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on negative and positive symptoms in schizophrenia. Aberrant salience network (bilateral insula and anterior cingulate cortex) connectivity during information processing in schizophrenia.
Příloha č.1
Příloha č.2
Příloha č.3
Příloha č.4
Příloha č.5
