Repetição da punção por agulha fina para o diagnóstico e seguimento de nódulos de tireoideRepetição da punção por agulha fina para o diagnóstico e seguimento de nódulos de tireoide.

(1)

OTORHINOLARYNGOLOGY

Brazilian Journal of

ARTIGO ORIGINAL

Repeated fine-needle aspiration cytology for the diagnosis

and follow-up of thyroid nodules

Agnaldo José Graciano

a,

*, Carlos Takahiro Chone

b

, Carlos Augusto Fischer

c

_,

Giuliano Stefanello Bublitz

d

, Ana Jacinta de Aquino Peixoto

a

a _{Hospital São José, Joinville, SC, Brasil}

b _{Discipline of Otorhinolaryngology and Head and Neck Surgery, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil} c _{Setor de Otorrinolaringologia e Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Hospital São José, Joinville, SC, Brasil}

d _{Serviços Integrados de Patologia, Joinville, SC, Brasil}

Recebido em 30 de setembro de 2013; aceito em 28 de dezembro de 2013

DOI se refere ao artigo: http://dx.doi.org/10.1016/j.bjorl.2014.07.002

☆_{Como citar este artigo: Graciano AJ, Chone CT, Fischer CA, Bublitz GS, Peixoto AJ. Repeated fine-needle aspiration cytology for the}

diagnosis and follow-up of thyroid nodules. Braz J Otorhinolaryngol. 2014;80:422-7. *Autor para correspondência.

E-mail: entbrazil@gmail.com (A.J. Graciano). Abstract

Introduction: The recently-proposed Bethesda reporting system has offered clinical recommendations for each category of reported thyroid cytology, including repeated fine-needle aspiration (FNA) for non-diagnostic and atypia/follicular lesions of undetermined significance, but there are no sound indications for repeated examination after an initial benign exam.

Objective: To investigate the clinical validity of repeated FNA in the management of patients with thyroid nodules.

Method: The present study evaluated 412 consecutive patients who had repeated aspiration biopsies of thyroid nodules after an initial non-diagnostic, atypia/follicular lesion of undetermined significance, or benign cytology.

Results: The majority of patients were female (93.5%) ranging from 13 to 83 years. Non-diagnostic cytology was the most common indication for a repeated examination in 237 patients (57.5%), followed by benign (36.8%), and A/FLUS (5.6%) cytology. A repeated examination altered the initial diagnosis in 70.5% and 78.3% of the non-diagnostic and A/FLUS patients, respectively, whereas only 28.9% of patients with a benign cytology presented with a different diagnosis on a sequential FNA.

Conclusions: Repeat FNA is a valuable procedure in cases with initial non-diagnostic or A/FLUS cytology, but its routine use for patients with an initial benign examination appears to not increase the expected likelihood of a malignant finding.

(2)

Introdução

Nódulos tireoidianos são comuns. Os dados atuais sugerem a presença de nódulos em 5%-10% das mulheres e em 1%-2%

dos homens adultos1-3_{; além disso, nódulos têm sido}

aciden-talmente diagnosticados por estudos ultrassônicos em até 67% de mulheres idosas.4,5_{Acredita-se que 5%-15% desses}

nódulos sejam malignos.6_{Justificam-se achados clínicos e}

diagnósticos para diferenciar pacientes em risco de malig-nidade que necessitem de exames suplementares. Provavel-mente esse diagnóstico mais aprofundado contribui para o aumento em cânceres tireoidianos cirurgicamente tratados ao longo das últimas décadas, afetando 3,5-8,5/100.000

mulheres e 2,3/100.000 homens.7,8_{Foi demonstrado que a}

biópsia aspirativa por agulha fina (BAAF) é instrumento importante para a avaliação desses nódulos, com acurácia diagnóstica de aproximadamente 97% e com implicações clínicas fundamentais.9,10_{Em geral, BAAF é recomendada}

para nódulos hipoecóicos sólidos medindo mais de 1 cm em sua maior dimensão, nódulos sólidos/císticos mistos com mais de 2 cm e nódulos microcentímetros com aspectos suspeitos ao ultrassom, como microcalcificações e margens irregulares. Além disso, justifica-se a realização de BAAF para pacientes em alto risco para câncer de tireóide, inclu-sive aqueles com história familiar de câncer de tireóide ou neoplasia endócrina múltipla, e com exposição à radiação ionizante no início da vida. O sistema de Bethesda para citopatologia tireoidiana, recentemente descrito, define seis categorias com recomendações clínicas correlacionadas para cada categoria. Sugere-se a repetição da BAAF dentro de 3 a 6 meses para exames não diagnósticos iniciais e tam-bém para pacientes com atipia/lesões foliculares de signi-ficado indeterminado11-13_{(A/LFSI). Um exame seqüencial}

não é rotineiramente recomendado para pacientes com

Repetição da punção por agulha fina para o diagnóstico e seguimento de nódulos de tireoide

Resumo

Introdução: A classificação de Bethesda para relatórios citológicos de tireoide oferece recomen-dações clínicas para cada categoria diagnóstica, incluindo a repetição do exame de punção para exames citológicos não diagnósticos (ND) e atipia/lesão folicular de significado indeterminado (A/FLUS). Todavia, a repetição da punção para pacientes com exame citológico inicial benigno ainda é discutida.

Objetivo: Investigar a validade da punção repetida para o manejo de pacientes com nódulos tireoidianos.

Método: Estudo longitudinal histórico avaliando 412 pacientes consecutivos com biópsias aspi-rativas repetidas de nódulos da tireoide após exame inicial ND, A/FLUS, ou benigno.

Resultados: A citologia não diagnóstica foi a indicação mais comum para um exame repetido em 237 pacientes (57,5%), seguida por citologia inicial benigna (36,8%) e A/FLUS (5,6%). Um exame repetido alterou o diagnóstico inicial de 70,5% e 78,3% dos pacientes com citologia inicial não diagnóstica e A/FLUS, respectivamente, enquanto apenas 28,9% dos pacientes com uma citologia inicial benigna apresentaram um diagnóstico diferente em uma punção sequencial.

Conclusões: Repetir a punção aspirativa é um procedimento válido para pacientes com citologia inicial não diagnóstica ou atipia/lesão folicular de significado indeterminado, mas seu uso rotineiro em pacientes com exame inicial benigno parece não aumentar a probabilidade de malignidade para este grupo.

PALAVRAS-CHAVE Glândula tireoide; Neoplasias da glândula tireoide; Biópsia por agulha

fina;

Neoplasias de cabeça e pescoço

citologia benigna inicial, pois a maioria dessas pessoas é seguida criteriosamente com exames clínicos e de imagens seqüenciais. Apesar dessa prática, alguns dados sugerem que a repetição da BAAF também deva ser considerada em pacientes com citologia benigna inicial, com vistas à dimi-nuição do risco de falso-negativos e confirmação das carac-terísticas benignas desses nódulos.14-20_{Portanto, procuramos}

avaliar as indicações e validade da repetição da BAAF no tratamento de pacientes com nódulos tireoidianos.

Material e método

(3)

do programa SPSS 13.0 para Windows®_{com o fito de avaliar}

a possibilidade de a repetição da BAAF alterar o diagnóstico inicial, com particular ênfase no percentual de achados suspeitos/malignos na BAAF subsequente, estratificados por diagnóstico citológico inicial. Os resultados foram expressos como frequências e percentuais, e utilizamos o teste exato de Fisher para comparar as classificações dos resultados observados entre categorias. Esse estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da instituição (CEP 100046).

Resultados

A análise final abrangeu 412 pacientes com idades variando de 13 a 83 anos (média 49,3 anos). Em sua grande maioria,

os pacientes eram mulheres (93,5%) e apenas 6,5% eram homens. O intervalo médio entre o exame inicial e o exame seqüencial foi de 10,8 meses para toda a coorte. Mas esse intervalo variou de 6,3 meses para a citologia não diagnós-tica até 18,1 meses e 13,8 meses para as citologias benigna e A/LFSI, respectivamente. Uma citologia não diagnóstica foi a indicação mais comum para uma repetição da BAAF em 237 pacientes (57,5%), seguida pela citologia benigna (36,8%) e por A/LFSI (5,6%) na BAAF inicial (tabela 1). A repetição do exame alterou o diagnóstico inicial em 70,5% e 78,3% dos pacientes com citologia não diagnóstica e A/ LFSI, respectivamente, enquanto que apenas 28,9% dos pacientes com citologia benigna se apresentaram com um diagnóstico diferente na BAAF sequencial. Essa diferença entre grupos foi significativa, pois pacientes com citologia inicial benigna tiveram probabilidade muito maior de um

Tabela 1 Resultados citológicos para BAAF inicial versus repetição da BAAF

BAAF 2 BAAF 1

Não diagnóstica Benigna A/LFSI

ND 70 19 5

29,5% 12,5% 21,7%

B 106 108 10

44,7% 71,1% 43,5%

A/LFSI 25 13 5

10,5% 8,6% 21,7%

NF 24 7 2

10,1% 4,6% 8,7%

S/M 12 5 1

5,1% 3,3% 4,3%

= BAAF 1 70 108 5

29,5% 71,1% 21,7%

≠ BAAF 1 167 44 18

70,5% 28,9% 78,3%

Total 237 152 23

BAAF 1, BAAF inicial; BAAF 2, repetição da BAAF; ND, não diagnóstica; B, benigno; A/LFSI, atipia ou lesão folicular de

significado indeterminado; NF, neoplasia folicular; S/M, citologia suspeita/maligna; =, BAAF1 similar; ≠, BAAF1 diferente.

Tabela 2 Probabilidade de relatório diferente de citologia BAAF2 entre grupos

BAAF 1 pa

ND × B < 0,001

ND × A/LFSI 0,630

B × A/LFSI < 0,001

ND, Não diagnóstico; A/LFSI, atipia ou lesão folicular de

significado indeterminado; B, benigno.

a _{Teste exato de Fisher, p < 0,008.}

Tabela 3 Comparação do risco de malignidade para uma repetição da BAAF entre grupos

Percentuais comparados de malignidade pa

ND × B 0,457

ND × A/LFSI 1,000

B × A/LFSI 0,576

ND, Não diagnóstico; A/LFSI, atipia ou lesão folicular de

significado indeterminado; B, benigno.

a _{Teste exato de Fisher, p < 0,008.}

Tabela 4 Desfecho histológico de acordo com a citologia BAAF inicial

P1 Desfecho

Benigno Maligno

Não diagnóstico Hiperplasia nodular – 40 Carcinoma papilar – 9

Tireoidite de Hashimoto – 6 Carcinoma das células de Hurthle – 2

Adenoma das células de Hurthle – 4 (17,5%) Adenoma folicular – 2

(82,5%)

Benigno Hiperplasia nodular – 14 Carcinoma papilar – 5

Tireoidite de Hashimoto – 3 (22,7%)

(77,3%)

A/LFSI Adenoma folicular – 1 Carcinoma papilar – 2

Hiperplasia nodular – 2 (40%)

(60%)

(4)

resultado similar em um exame seqüencial (tabela 2). Não foi observada diferença significativa na ocorrência de uma repetição da BAAF revelando uma citologia suspeita/malig-na para um exame inicial não diagnóstico (5,1%), benigno (3,3%) ou A/LFSI (4,3%) (tabela 3).

Foram obtidos dados dos resultados do tratamento cirúrgi-co para 26,6% (63/237) dos pacientes cirúrgi-com uma BAAF inicial não diagnóstica, e para 21,7% (5/23) dos pacientes com cito-logia A/LFSI, enquanto que apenas 14,5% (22/152) dos pacien-tes com um diagnóstico inicial benigno precisaram de cirur-gia. Os dados histológicos estão resumidos na tabela 4.

Discussão

Achados clínicos e fortuitos de nódulos tireoidianos se tor-naram comuns, sobretudo graças ao conhecimento mais aprofundado dessa condição e também pela pronta disponi-bilidade de técnicas diagnósticas como o ultrassom de alta resolução. Quase todos esses nódulos são benignos, com indicações cirúrgicas limitadas. Obviamente, seria ideal operar apenas aqueles pacientes com tumores malignos e pacientes cujos sintomas clínicos necessitassem de trata-mento cirúrgico. O uso da BAAF para a citologia tireoidiana remonta aos anos 50, com o objetivo de identificar os nódu-los com maior risco de malignidade. BAAF vem evoluindo gradativamente como um instrumento diagnóstico essen-cial, sendo responsável pelo aumento do número de cânce-res tireoidianos cirurgicamente tratados; atualmente, 50% das tireoidectomias são decorrentes de tumores malignos, enquanto que esse percentual era inferior a 14% no passa-do.21_{Os relatórios de citologia da BAAF baseados no sistema}

de Bethesda recentemente proposto estão associados a per-centuais de sensibilidade, especificidade e acurácia diag-nóstica de 97%; 50,7% e 68,8%, respectivamente.22_Apesar

desses números, a citologia tireoidiana pode ser afetada por espécimes não diagnósticos em aproximadamente 10% dos

casos,23_{sendo particularmente desafiadora em casos de}

ati-pia ou de lesões foliculares de significado indeterminado (A/LFSI).

BAAF não diagnóstica foi a indicação mais comum para repetição do exame nessa série, em que 70,5% resultaram em um diagnóstico diferente da primeira citologia. É curio-so observar que 44,7% das BAAFs iniciais não diagnósticas foram reclassificadas como Bethesda 2 – citologia benigna, possibilitando o tratamento não cirúrgico e um seguimento clínico, quando apropriado, enquanto que apenas 5,1% se apresentaram com um segundo exame suspeito/maligno.

Furlan et al.24_{também observaram que 100% dos pacientes}

com citologia inicial não diagnóstica foram reclassificados em uma diferente categoria da classificação de Bethesda

em uma BAAF seqüencial. Orija et al.25_{também observaram}

decréscimo no percentual de resultados não diagnósticos; esses autores constataram que a BAAF seqüencial proporcio-nou um diagnóstico em até 60% dos casos.

Portanto, a repetição do exame é apoiado pela recomen-dação do sistema de Bethesda depois de 3 a 6 meses após a primeira BAAF. Coorough et al.26_{também observaram que}

repetir a BAAF, gerando outro achado não diagnóstico apre-sentou o dobro da probabilidade do diagnóstico de carcino-ma na histologia final, em comparação com um risco de 5% de malignidade em pacientes que tiveram uma citologia

diagnóstica antes da intervenção cirúrgica. Tivemos 63 pacientes com uma citologia inicial não diagnóstica subme-tidos a ressecção cirúrgica; observamos que 17,5% deles apresentavam um tumor maligno no exame histopatológico final. Esses resultados são similares aos de Jo et al.,27_que

avaliaram um grupo de 57 aspirados tireoidianos não diag-nósticos seguidos por ressecção cirúrgica e demonstrando um risco de 20% de malignidade após uma BAAF diagnóstica, o que poderia falar em favor da necessidade de uma repe-tição da BAAF para esse grupo de pacientes. Segundo o sistema de Bethesda, a repetição da BAAF para lesões A/ LFSI também poderia ser levada em consideração, mas os benefícios dessa abordagem ainda não estão bem estabele-cidos.

Observamos que 5,6% das repetições da BAAF foram deco-rrentes de uma citologia A/LFSI, o que é consistente com

um percentual esperado de 7% de A/LFSI,13_{e 43,5% desses}

pacientes foram classificados como Bethesda 2 – citologia benigna – em uma BAAF seqüencial, enquanto que apenas 21,7% persistiram com a classificação de A/LFSI. Esses

per-centuais são similares àqueles informados por Chen et al.,28

que examinaram 26 pacientes com nódulos A/LFSI e tiveram uma repetição da BAAF que se revelou benigna em 42,3% dos casos, enquanto que 23,07% persistiram como A/LFSI. Embora sua incidência de casos suspeitos ou de malignida-des tenha sido de 15,38% – o triplo de nosso percentual de 4,3%, essas diferenças são razoáveis, pois a real incidência de malignidades para A/LFSI ainda é desconhecida, e uma variação de 5% a 15% para as malignidades é uma faixa de variabilidade aceitável. Repetir a BAAF nas lesões A/LFSI também se revelou uma estratégia com bom

custo-benefí-cio, se comparada a uma lobectomia diagnóstica de rotina.29

Apesar desses achados, aproximadamente 60% dos pacien-tes que têm uma citologia inicial A/LFSI são ainda encamin-hados para a cirurgia sem uma repetição da BAAF,24_{e a}

maioria dos estudiosos espera que essa abordagem venha a ser mudada, em função de uma maior conformidade com as recomendações do sistema Bethesda. Observamos que 40% dos pacientes cirurgicamente tratados com uma citologia inicial A/LFSI tiveram um tumor maligno diagnosticado na histologia. Esses números concordam com os achados de Van

der Laann et al.,30_{que chegaram a um diagnóstico de}

malig-nidade em 41% a 43% dos pacientes depois de uma BAAF isolada ou consecutiva para A/LFSI, respectivamente. Entre-tanto, qualquer consideração mais aprofundada acerca do risco relativo de malignidade de pacientes com citologia A/ LFSI e de sua correlação com achados histológicos ultrapas-sa os objetivos desse estudo, e sofreria as limitações deco-rrentes do pequeno número de pacientes nesse grupo.

Também está em curso a seguinte discussão – se pacientes com citologia benigna também podem se beneficiar com a repetição rotineira da BAAF com o objetivo de reduzir o risco de resultados falso-negativos. Alguns autores demons-traram que aproximadamente 90% a 98% dos pacientes com um diagnostico inicial benigno não mudarão depois de tidas BAAFs, tendo concluído que a rotina de exames repe-tidos não deve ser considerada para todos os pacientes.17,31-33

Constatou-se que os percentuais de lesões suspeitas/malig-nas para repetição da BAAF em seguida a uma citologia ini-cial benigna variam de 0,5% a 5%. Orlandi et al.34 _avaliaram

(5)

diagnóstico fosse mudado para malignidade em 2,25% dos casos, considerando que 97,7% dos exames mantiveram o mesmo padrão citológico benigno depois de duas a seis repe-tições de BAAF. Esses achados foram similares aos de Illouz

et al.,35_{em que 86% dos pacientes que se apresentaram com}

alterações suspeitas/malignas em seguida à repetição da BAAF para citologia benigna necessitaram de pelo menos três exames seqüenciais para que fosse observada a mudança. Essas observações levaram alguns autores a privilegiar a repetição da BAAF para todos os pacientes com bócio

nodu-lar benigno.36-38_{Observamos que 3,3% das BAAFs}

inicialmen-te benignas foram relatadas como citologia suspeita/maligna em seguida a um exame seqüencial isolado, e esses foram os únicos pacientes a apresentar um achado histológico positivo para malignidade por ocasião da histologia cirúrgica. Além disso, a probabilidade projetada de malignidade para pacien-tes com uma BAAF inicial benigna, considerando o risco observado de malignidade depois da cirurgia para cada rela-tório citológico do exame seqüencial, aumentaria para 8,5% – e esses números não são significativamente mais elevados do que o percentual esperado de 5%-15% de malignidade para qualquer nódulo sólido. É curioso observar que pelo menos 91,5% dos pacientes com um laudo citológico inicial benigno evitariam uma desnecessária cirurgia diagnóstica, visto que uma BAAF seqüencial, isoladamente, não aumen-taria significativamente a probabilidade de um relatório de malignidade. Esse cenário também é corroborado pelos achados de Rosario et al.,39_{sugerindo que características}

ultrassonográficas suspeitas, como microcalcificação, hipoecogenicidade, margens irregulares e um fluxo predomi-nantemente central, poderiam ser utilizadas como critério para a seleção daqueles pacientes com uma citologia benig-na inicial que seriam beneficiados com uma repetição do exame, pois 17% dos pacientes com esses achados se apre-sentariam com uma alteração maligna em uma BAAF seqüen-cial, em comparação com 0,5%-5% de alterações malignas para o caso do oferecimento de uma repetição da BAAF de rotina a todos os pacientes com uma citologia benigna.

Conclusão

A repetição da BAAF é um procedimento importante em casos com citologia inicial não diagnóstica ou com A/LFSI, por pro-porcionar informações que podem ter implicações no que tange ao seguimento clínico versus intervenção cirúrgica.

Seu uso rotineiro para o seguimento de todos os pacientes com um exame inicial benigno parece não aumentar a pro-babilidade esperada de uma lesão maligna, devendo ficar reservado para casos selecionados.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Referências

1. Tunbridge WMG, Evered DC, Hall R, Appleton D, Brewis M, Clark F, et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham Survey. Clin Endocrinol (Oxf ). 1977;7:481-93.

2. Vander JB, Gaston EA, Dawber TR. The significance of nontoxic

thyroid nodules. Final report of a 15-year study of the incidence of thyroid malignancy. Ann Intern Med. 1968;69:537-40. 3. British Thyroid Association, Royal College of Physicians: British

Thyroid Association Guidelines for the management of thyroid cancer. 2ª ed. 2007. Disponível em: http://www.british-thy-roid-association.org/Guidelines/

4. Tan GH, Gharib H. Thyroid incidentalomas: management ap-proaches to nonpalpable nodules discovered incidentally on thyroid imaging. Ann Intern Med. 1997;126:226-31.

5. Datta RV, Petrelli NJ, Ramzy J. Evaluation and management of incidentally discovered thyroid nodules. Surg Oncol. 2006;15: 33-42.

6. Hegedus L. Clinical practice. The thyroid nodule. N Engl J Med. 2004;351:1764-71.

7. Davies L, Welch HG. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002. JAMA. 2006;295:2164-7. 8. Toms JR, editor. CancerStats monograph 2004. Cancer

inci-dence, survival and mortality in the UK and EU. London: Cancer Research UK; 2004.

9. Belfiore A, La Rosa GL. Fine-needle aspiration biopsy of the thy -roid. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001;30:361-400. 10. Greaves TS, Olivera M, Florentine BD, Raza AS, Cobb CJ,

Tsao-Wei DD, et al. Follicular lesions of thyroid: a 5-year fine-needle

aspiration experience. Cancer. 2000;90:335-41.

11. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mande SJ, et al. Revised American Thyroid Association management guide-lines for patients with thyroid nodules and differentiated thy-roid cancer. Thythy-roid. 2009;19:1167-214.

12. Camargo R, Corigliano S, Friguglietti C, Gauna A, Harach R, Mu-nizaga F, et al. Latin American Thyroid Society recommenda-tions for the management of thyroid nodules. Arq Bras Endocri-nol Metab. 2009;53:1167-75.

13. Ali SZ, Cibas ES, editores. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology. New York: Springer Science; 2010. 14. Dwarakanathan AA, Staren ED, D’Amore MJ, Kluskens LF,

Marti-rano M, Economou SG. Importance of repeat fine-needle biopsy

in the management of thyroid nodules. Am J Surg. 1993;166: 350-2.

15. Hamburger JH. Consistency of sequential needle biopsy findings

for thyroid nodules. Arch Intern Med. 1987;147:97-9.

16. Gharib H, Goellner JR. Evaluation of nodular thyroid disease. Endocr Metab Clin North Am. 1988;17:511-26.

17. Aguilar J, Rodriguez JM, Flores B, Sola J, Bas A, Soria T, et al.

Value of repeated fine-needle aspiration cytology and cytologic

experience on the management of thyroid nodules. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;119:121-4.

18. Wiersinga WM. Is repeated fine-needle aspiration cytology indi -cated in (benign) thyroid nodules? Eur J Endocr. 1995;132: 661-2.

19. Merchant SH, Izquierdo R, Khurana KK. Is repeated fine-needle

aspiration cytology useful in the management of patients with benign nodular thyroid disease? Thyroid. 2000;10:489-92. 20. Ortel YC, Miyahara-Felipe L, Mendonza MG, Yu K. Value of

re-peated fine needle aspirations of the thyroid. An analysis of

over ten thousand FNAS. Thyroid. 2007;17:1061-6.

21. Cibas ES. Fine-needle aspiration in the work-up of thyroid nod-ules. Otolaryngol Clin North Am. 2010;43:257-71.

22. Bongiovanni M, Spitale A, Faquin WC, Mazzucchelli L, Baloch ZW. The Bethesda system for reporting thyroid cytopathology: a meta-analysis. Acta Cytol. 2012;56:333-9.

23. Yang J, Schnadig V, Logrono R, Wasserman PG. Fine-needle aspiration of thyroid nodules: a study of 4703 patients with histologic and clinical correlations. Cancer. 2007;111:306-15.

24. Furlan JC, Bedard YC, Rosen IB. Single versus sequential

(6)

25. Orija IB, Piñeyro M, Biscotti C, Reddy SS, Hamrahian AH. Value

of repeating a nondiagnostic thyroid fine-needle aspiration bi -opsy. Endocr Pract. 2007;13:735-42.

26. Coorough N, Hudak K, Jaume JC, Buehler D, Selvaggi S, Rivas

J, et al. Nondiagnostic fine-needle aspirations of the thyroid:

is the risk of malignancy higher? J Surg Res. 2013;184: 746-50.

27. Jo VC, VanderLaan PA, Marqusee E, Krane JF. Repeatedly

nondi-agnostic thyroid fine-needle aspirations do not modify malyg -nancy risk. Acta Cytol. 2011;55:539-43

28. Chen JC, Pace SC, Chen BA, Khiyami A, McHenry CR. Yield of

repeat fine-needle aspiration biopsy and rate of malignancy in patients with atypia or follicular lesion of undetermined signifi -cance: the impact of the Bethesda system for reporting thyroid cytopathology. Surgery. 2012;152:1037-44.

29. Heller M, Zanocco K, Zydowicz S, Elaraj D, Nayar R, Sturgeon C.

Cost-effectiveness analysis of repeat fine-needle aspiration for thyroid biopsies read as atypia of undetermined significance.

Surgery. 2012;152:423-30.

30. VanderLaan PA, Marqusee E, Krane JF. Clinical outcome for

aty-pia of undetermined significance in thyroid fine-needle aspira -tions: should repeated FNA be the preferred initial approach? Am J Clin Pathol. 2001;135:770-5.

31. Erdoğan MF, Kamel N, Aras D, Akdoğan A, Başkal N, Erdoğan G.

Value of re-aspirations in benign nodular thyroid disease. Thy-roid. 1998;8:1087-90.

32. Shin JH, Han BK, Ko K, Choe YH, Oh YL. Value of repeat

ultra-sound-guided fine-needle aspiration in nodules with benign cy -tological diagnosis. Acta Radiol. 2006;47:469-73.

33. Lucas A, Llatjós M, Salinas I, Reverter J, Pizarro E, Sanmartí A. Fine-needle aspiration cytology of benign nodular thyroid dis-ease. Value of re-aspiration. Eur J Endocrinol. 1995;132:677-80.

34. Orlandi A, Puscar A, Capriata E, Fideleff H. Repeated fine-needle

aspiration of the thyroid in benign nodular thyroid disease: criti-cal evaluation of long-term follow-up. Thyroid. 2005;15:274-8. 35. Illouz F, Rodien P, Saint-Andre JP, Triau S, Laboureau-Soares S,

Dubois S, et al. Usefulness of repeated fine-needle cytology in

the follow-up of non-operated thyroid nodules. Eur J Endocr. 2007;156:303-8.

36. Gabalec F, Cáp J, Ryska A, Vasátko T, Ceeová V. Benign

fine-needle aspiration cytology of thyroid nodule: to repeat or not to repeat? Eur J Endocrinol. 2009;161:933-7.

37. Chehade JM, Silverberg AB, Kim J, Case C, Mooradian AD. Role

of repeated fine-needle aspiration of thyroid nodules with be -nign cytologic features. Endocr Pract. 2001;7:237-43.

38. Menéndez Torre E, Pineda Arribas J, Martínez de Esteban JP, López Carballo MT, de Miguel C, Salvador P. Value of repeated

fine needle aspiration cytology in patients with nodular goiter.

Acta Cytol. 2007;51:850-2.