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P . b . b . 0 2 Z 0 3 1 1 1 7 M , V e r l a g s p o s t a m t : 3 0 0 2 P u r k e r s d o r f , E r s c h e i n u n g s o r t : 3 0 0 3 G a b l i t z ; P r e i s : E U R 1 0 , –
Krause & Pachernegg GmbH . VERLAG für MEDIZIN und WIRTSCHAFT . A-3003 Gablitz
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Neue Entwicklungen antikonvulsiv
wirksamer Medikamente
Hansen N
Journal für Neurologie
Neurochirurgie und Psychiatrie
Das Buch wendet sich an Männer als potentielle Leser, schließt aber Frauen ausdrücklich mit ein, da sie oft die „Ge-sundheitshüter“ ihrer Ehemänner/Partner seien.
Im Zentrum der Darstellung steht die „Psychologie der Män-ner“, u.a. Aspekte der Männlichkeit und der Stressbewälti-gung bei Männern und insbesondere die Depression bei Män-nern bzw. der Prototyp der „männlichen Depression“ und der Weg, häufi g über eine chronische Stressbelastung, dorthin. Die Autorin sieht insbesondere im gesellschaftlich angesehe-nen „Männlichkeits“-Ideal ein Grundproblem für diese Ent-wicklung. Dieses Ideal prägt verschiedene Verhaltensweisen des Mannes wie die Tendenz, sich in der Arbeitswelt und sons-tigen Situationen zu überfordern, ein Übermaß von Stress in allen möglichen Lebensbereichen zu ertragen, stressbedingte körperliche und psychische Symptome nicht zu erkennen bzw. nicht wahrhaben zu wollen u.a. Auch die Tendenz, Gefühle für sich zu behalten, über Beschwerden nicht zu klagen, der Gesundheit keine nennenswerte Bedeutung im Alltagsleben einzuräumen, keine Vorsorgeuntersuchungen durchführen zu lassen und möglichst wenig in ärztliche Behandlung zu gehen, gehören zu diesem „Männlichkeits“-Ideal.
Irgendwann überwältigt die Depression dann den Mann, die aber selbst von Fachleuten oft nicht erkannt wird, da bestimm-te Symptomkonsbestimm-tellationen, wie die Neigung zu Aggressivi-tät, Alkoholabusus und externalisierendem Verhalten, vom Arzt nicht als Depressionssymptome (Prototyp der männli-chen Depression!) erkannt werden. Die Autorin stellt die inte-ressante Hypothese auf, dass die im Vergleich zu Frauen
deut-lich niedrigere Depressionsrate bei Männern weitgehend ver-schwinden würde, wenn die „männliche Depression“ erkannt würde und hat dazu einen eigenen Fragebogen als Screen-ing-Instrument entwickelt. Auch das Geschlechter-Paradox – Männer haben viel seltener Depressionen, begehen aber viel häufi ger Suizid als Frauen – würde sich dann aufl ösen.
All dies wird sehr detailliert (279 Seiten) und sachkundig dargestellt, u.a. unter Einbeziehung mehrerer eindrucksvol-ler Kasuistiken, und mit ausgewogenen Hinweisen zu den je-weiligen psychotherapeutischen, psychopharmakologischen und sonstigen neurobiologischen Behandlungsmöglichkei-ten.
Ein primär für Laien geschriebenes, durchaus aber wissen-schaftlich argumentierendes Buch, das auch von Fachleuten aus dem medizinischen und psychologischen Bereich mit Ge-winn gelesen werden kann, da es viele Informationen vermit-telt, die selbst in entsprechenden Lehrbüchern für Ärzte oder Psychologen nicht enthalten sind.
Die Autorin fi ndet einen auch für Laien gut verständlichen Stil, ohne dabei wichtige theoretische Konzepte zu vernach-lässigen und schreibt so spannend, dass man das Buch fast wie einen Kriminalroman liest. Obwohl sie Professorin für Sozial-wissenschaft ist (Psychiatrische Klinik der Ludwig Maximi-lians Universität München), fokussiert sie nicht nur auf so-zialpsychologische Konzepte, sondern bezieht gut balanciert auch neurobiologische Modelle zur Beschreibung und Erklä-rung von Stress und Depression mit ein.
Wie Männer mit psychischen Belastungen umgehen
und sie besser bewältigen können
Gebunden mit Schutzumschlag, 282 Seiten
22,99 € / 23,60 € (A)
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (4) Neue Antikonvulsiva
191
Neue Entwicklungen antikonvulsiv wirksamer
Medikamente
N. Hansen
Einleitung
Das Ziel der Anfallsfreiheit wird durch eine antikonvulsive Therapie bei 20 % der Patienten mit einer chronischen Epilep-sie nicht erreicht [1]. Daher ist es notwendig, effektivere Antiepileptika zu finden. In diesem Artikel werden kürzlich zugelassene, kurz vor der Zulassung stehende sowie sich in der präklinischen und klinischen Entwicklung befindliche Antikonvulsiva mit neuen Wirkmechanismen erläutert.
Neue Antikonvulsiva
Auf das kürzlich in Europa zugelassene Stiripentol für die myoklonische Epilepsie und Rufinamid für das Lennox-Gas-taut-Syndrom [2] wird aufgrund ihrer Anwendung nur bei speziellen Indikationen nicht eingegangen.
Eslicarbazepinacetat
Eslicarbazepinacetat (ESL) ist seit 2009 in Europa als Zusatz-therapie für fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre Generali-sierung bei Erwachsenen mit Epilepsie zugelassen [3].
ESL ist ein Derivat von Carbamazepin und Oxcarbazepin und blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle [3] (in Tabel-le 1 ist der zugrunde liegende Wirkmechanismus dargestellt,
Eingelangt am 30. Mai 2012; angenommen nach Revision am 12. November 2012; Pre-Publishing Online am 22. Januar 2013
Aus der Abteilung für Neurophysiologie, Ruhr-Universität Bochum, Deutschland
Korrespondenzadresse: Dr. med. Niels Hansen, Abteilung für Neurophysiologie, Ruhr-Universität Bochum, MA 4/150, D-44780 Bochum, Universitätsstraße 150; E-Mail: Niels.Hansen@rub.de
weitere antikonvulsiv wirksame Natriumkanalblocker sind Carbamazepin, Felbamat, Lamotrigin, Oxcarbazepin, Pheny-toin, Rufinamid, Topiramat und Zonisamid). Als Handlungs-richtlinie sollten 2 Antiepileptika, die Natriumkanäle blo-ckieren, nicht kombiniert werden, da sie häufig mehr ZNS-Nebenwirkungen produzieren als die Kombination eines Natriumkanalblockers mit einem Antiepileptikum mit einem anderen Wirkmechanismus [5].
Zwei multizentrische Studien an Patienten mit fokaler Epi-lepsie zeigten, dass 400, 800 und 1200 mg/d ESL als eine zu-sätzliche antiepileptische Therapie bei fokalen Anfällen wirksamer als Placebo waren [6, 7] (Tab. 2).
Die Halbwertszeit von ESL beträgt 20–24 Stunden [3], ver-einbar mit einer 1× täglichen Applikation (die pharmako-kinetischen Daten und Kontraindikationen sind in Tabelle 3 dargestellt). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Doppel-bilder, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schwindel, Somnolenz und Übelkeit. Auch eine Hyponatriämie kann durch ESL ver-ursacht werden [2].
Das medikamentöse Interaktionsprofil entspricht dem von Oxcarbazepin [3] (Tab. 4). Der Serumspiegel von ESL 1200 mg/d kann durch Phenytoin aufgrund einer Inhibition des CYP2C19 um bis zu 31–35 % gesteigert [17] und durch orale Kontrazeptiva gesenkt werden [17]. ESL kann den Serum-wirkspiegel von sowohl Topiramat als auch S-Warfarin redu-zieren [21, 22] (Tab. 4).
Lacosamid
Lacosamid (LCM) ist eine Aminosäure ([R]-2-[Acetyl-amino]-N-benzyl-3-methoxypropanamid) [23] und steigert
Kurzfassung: Dieser Artikel informiert über Studien zu kürzlich zugelassenen Antikonvulsiva wie Eslicarbazepin, Lacosamid, Retigabin und Perampanel. Es werden neue erfolgversprechen-de Wirkmechanismen, wie die Modulation erfolgversprechen-der Galanin- und γ-Aminobuttersäure- (GAB) A-Rezeptoren, der Kaliumkanalöffnung (Kv7.2/ Kv7.3), der kompetitive Antagonismus an α -Ami- no-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazol-Propionsäu-re- (AMPA-) Typ-Glutamatrezeptoren oder die In-hibition der Glykolyse aufgezeigt.
Darüber hinaus werden potenzielle Antiepi-leptika wie Brivaracetam, 2-Desoxyglucose, Ga-naxolon, Huperzine A, ICA-1065665, T-2007 und Valnoctamid beschrieben, die sich in präklini-scher oder klinipräklini-scher Entwicklung befinden. Durch diese wird das medikamentöse Arsenal im Kampf gegen die Epilepsie erweitert werden,
trotz eines wahrscheinlich nur moderaten Effek-tes auf die Langzeitremission von Epilepsie-patienten.
Schlüsselwörter: Antiepileptika, Antagonis-mus an AMPA-Rezeptoren, Brivaracetam, Ga-laninrezeptoren, Inhibition der Glykolyse, Ka-liumkanalöffnung, Perampanel
Abstract: New Developments of Anticon-vulsive Drugs. This article focuses on the study results of recently licensed antiepileptic drugs such as eslicarbazepine, lacosamide, retigabine, and perampanel. New promising anticonvulsive mechanisms such as the modulation of galanine or γ-amino butyric acid (GABA) A receptors, opening of potassium channels (KCNQ2/KCNQ3, Kv7.2/Kv7.3), antagonism of α
-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor (AMPA) type glutamate receptors, or inhibition of glycolysis are discussed.
Furthermore, potential antiepileptic drugs that are in preclinical or clinical development, such as brivaracetame, 2-desoxyglucose, ganaxolone, huperzine A, ICA-106565, T-2007, and valnoct-amide are described. Thereby, the pharmaco-therapeutic arsenal will be amplified, although this augmentation possibly only has a moderate effect on the long-term remission of epileptic patients. J Neurol Neurochir Psychiatr 2014; 15 (4): 191–6.
Key words: antiepileptic drugs, antagonism on AMPA receptors, brivaracetame, galanin receptors, inhibition of glycolysis, potassium channel opener, perampanel
TR 2014; 15 (4)
on
vulsiv
a
Substanz Referenz Klinische Phase Patienten Design Dosis Komparator Primärer Ergebnisse (Ende Studie)
Studie Endpunkt = Senkung der
(gov-ID) Anfallsfrequenz in %
Zugelassene Antikonvulsiva
Eslicarbazepin- [6] NCT00957047 III Refraktäre fokale DB 400, 800, Pl Anfallsfrequenz 58 % vs. 28 % Pl
acetat Epilepsie 1200 mg
[7] NCT00957684 III Refraktäre fokale DB 400, 800, Pl Anfallsfrequenz 26 % (400 mg), 36 % Epilepsie 1200 mg (800 mg),
45 % (1200 mg) vs. 16 % Pl – NCT00988429 III Refraktäre fokale DB 800, 1200 mg Pl Wirksamkeit k. E. (2012)
Epilepsie
Lacosamid [8] NCT00136019 III Epilepsie DB 400, 600 mg Pl Anfallsfrequenz 37 % (400 mg), 38 % (600 mg) vs. 21 % Pl [9] NCT00220415 III Fokale Epilepsie DB 200, 400 mg Pl Sicherheit, 35 % (200 mg), 36 % (400 mg),
Anfallsfrequenz 38 % (600 mg) vs. 22 % Pl [10] NCT00832884 IV Fokale Epilepsie SGA 0,7–2,1 mg/kg LCM Sicherheit von k. E.
i.v. LCM
Retigabin [11] NCT00232596 III Fokale Epilepsie DB 1200 mg Pl Anfallsfrequenz 44 % vs. 18 %
[12] NCT00235755 III Fokale Epilepsie DB 600, 900 mg Pl Anfallsfrequenz 28 % (600 mg) vs. 16 % Pl 40 % (900 mg) vs. 16 % Pl – NCT01336621 III Fokale Epilepsie SGA 300–1200 mg – Inzidenz AE, SAE k. E. (2015)
[4] NCT00144690 II Epilepsie DB Max. tol. Dosis Pl – 30,7 % vs. 21,6 % Pl – NCT00416195 II Epilepsie DB Dosis bis 12 mg Pl Dosis bis 12 mg/d 40 % vs. 2 % Pl – NCT00735397 III Epilepsie DB 2, 4, 6, 8, 10, Pl Anfallsfrequenz k. E. (2016)
12 mg
– NCT01393743 III GTKA DB Bis zu 8 mg Pl Anfallsfrequenz k. E. (2013)
Perampanel [13] NCT00699972 III Fokale Epilepsie DB 8, 12 mg Pl Anfallsfrequenz 26 % (8 mg), 35 % (12 mg) vs. 21 % Pl [14] NCT00699582 III Fokale Epilepsie DB 8, 12 mg Pl Anfallsfrequenz 31 % (8 mg), 18 % (12 mg) vs. 10 % Pl [15] NCT00368472 III Epilepsie SGA 2–12 mg Pl Anfallsfrequenz 32 % (7 ± 3 mg)
Potenzielle Antikonvulsiva
Brivaracetam [16] NCT00175825 II Epilepsie DB 5, 20, 50 mg Pl Anfallsfrequenz 22,1 % (50 mg) – NCT00175916 III Epilepsie SGA Bis 200 mg – AE k. E. (2015) – NCT00761774 III Epilepsie SGA 100–150 mg – Anfallsfrequenz k. E. (2015)
Ganaxolon [4] NCT00441896 II Infantile Spasmen DB – Pl Spasmenfrequenz 54 % Senkung vs. 35 % Anstieg [4] NCT00465517 II Fokale, katameniale DB 1500 mg Pl Anfallsfrequenz 18 % vs. 2 % Pl
Epilepsie
ICA-105665 [4] NCT00979004 II Photosensible DB 100–400 mg Pl Änderung der 1 Pat (100 mg) Epilepsie photosensiblen 2 Pat (400 mg)
Antwort
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (4) Neue Antikonvulsiva
193 selektiv die langsame und nicht die schnelle Inaktivierung
von spannungsabhängigen Natriumkanälen [24] (Tab. 1). LCM wurde in Europa 2008 für die zusätzliche Behandlung von Patienten mit fokalen Anfällen (> 16 Jahre) zugelassen [24].
Die antikonvulsive Wirksamkeit von LCM als eine zusätzli-che Behandlung fokaler Anfälle mit oder ohne sekundäre Ge-neralisierung wurde in 3 multizentrischen Studien (LCM: 200, 400 und 600 mg/d) belegt [8, 9, 25] (Tab. 2). Eine Daten-analyse von Phase-II- und -III-Studien mit LCM ergab, dass LCM als rationale Kombinationstherapie bei fokalen Anfäl-len mit bisher gebräuchlichen Natriumkanalblockern (siehe ESL) einzusetzen ist, da es die Anfallsfrequenz in einer Do-sierung von 200, 400 und 600 mg signifikant gegenüber Pla-cebo reduziert [26]. Eine weitere Studie (RELACOVA) be-legt, dass LCM in der rationalen Kombinationstherapie re-fraktärer fokaler Anfälle mit Nicht-Natriumkanalblockern eingesetzt werden kann [27]. Die RELACOVA-Studie zeigte zudem, dass LCM in der rationalen Kombinationstherapie mit Nicht-Natriumkanalblockern verglichen mit einer Kombina-tion mit Natriumkanalblockern stärker antikonvulsiv wirksam ist und zu weniger Nebenwirkungen führt [27].
Die häufigsten Nebenwirkungen von LCM sind Erbrechen, Schwindel, Sehveränderungen und Übelkeit [2]. LCM kann zu PR-Zeitverlängerungen im Elektrokardiogramm führen [17] (Kontraindikationen siehe Tabelle 3). Bislang konnten keine wesentlichen pharmakokinetischen Interaktionen mit anderen Antiepileptika identifiziert werden [23] (Tab. 3, 4). Intravenös appliziertes LCM ist bei Patienten mit Status epilepticus wirksam [20].
Retigabin
Im Januar 2011 wurde Retigabin (RTG) in Europa als zusätz-liche Therapie für fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre
Generalisierung bei Erwachsenen > 18 Jahre mit Epilepsie zugelassen. RTG reduziert die neuronale Erregbarkeit durch die Verstärkung des KCNQ2-/KCNQ3- (Kv7.2/Kv7.3) Kali-umkanals [4, 28] (Tab. 2).
Die Wirksamkeit und Sicherheit von RTG wurde in einer Pha-se-II-Studie mit einer dosisabhängigen Senkung der Anfalls-abhängigkeit gegenüber Placebo demonstriert [4, 29]. Da-rüber hinaus zeigten 2 multizentrische Phase-III-Studien, dass RTG Placebo als zusätzliche Behandlung für Erwachse-ne mit fokalen Anfällen in der Senkung der Anfallsrate über-legen ist (NCT00235755, NCT00232596; Tab. 2). RTG senk-te bei Patiensenk-ten mit refraktären fokalen Anfällen in den Dosie-rungen 600 und 900 mg signifikant die Anfallsfrequenz gegenüber Placebo [12]. Zudem ist 1200 mg/Tag RTG anti-konvulsiv wirksam in der zusätzlichen Therapie bei Erwach-senen mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Genera-lisierung [11].
RTG sollte bei einer Halbwertszeit von 8 Stunden 3× täglich eingenommen werden. Die häufigsten Nebenwirkungen wa-ren Schwindel und Schläfrigkeit [30]. Phase-II-Studien zeig-ten, dass die Serumspiegel von RTG im Mittel nach einer Komedikation mit Carbamazepin und Phenytoin um bis zu 31–35 % reduziert werden können [31] (Tab. 3, 4).
Perampanel
Perampanel (PP) wurde 2012 in Europa zur Zusatz-behandlung von Jugendlichen > 12 Jahre und Erwachsenen mit fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisie-rung zugelassen.
PP ist ein selektiver, nicht-kompetitiver A-Amino-3-Hydro-xy-5-Methyl-4-Isoxazol-Propionsäure- (AMPA-) Typ-Gluta-matrezeptorantagonist (Tab. 2) [4]. Agenzien, die die AMPA-Rezeptoraktivität abschwächen, reduzieren die neuronale
Er-Tabelle 1: Wirkmechanismen der Antikonvulsiva. Mod. nach [2, 4]
Antikonvulsivum Mechanismus Zugelassen
Eslicarbazepinacetat Natriumkanalblocker Lacosamid Natriumkanalblocker
Retigabin Öffnet direkt die KCNQ- (Kv7-) Kaliumkanäle
Perampanel Nicht-kompetitiver Antagonist von AMPA-gesteuerten Glutamatrezeptoren
Mögliche baldige Zulassung
Brivaracetam Bindet an SV2a und inhibiert spannungsabhängige Natriumkanäle
Klinische Prüfung
Ganaxolon Aktiviert und moduliert direkt GABA-A-Rezeptoren mit der aδ-Untereinheit ICA-105665 Selektiver Aktivator der neuronalen KCNQ- (Kv7-) Kaliumkanäle
T-2007 Verstärkt die langsamen Auswärtsströme von GABA, Effekt auf den GABA-A-Rezeptor
Präklinische Prüfung
2-Desoxy-D-Glukose Inhibiert die Glykolyse, unterdrückt das „Kindling“ durch verminderte Expression von BDNF und TrKB Huperzine A Inhibiert NMDA-Rezeptoren und die Acetylcholinesterase
NAX-5055 Verstärkt die Galaninrezeptor- (GalR-) Neurotransmission über die Aktivierung des GalR Valnoctamid Inhibiert die Myo-Inositol-1-Phosphatsynthetase, unbekannter Mechanismus
YKP 3089 Unbekannter Mechanismus
194 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (4)
regbarkeit und sind zudem neuroprotektiv [4, 19]. PP schüt-zen Mäuse vor generalisierten Anfällen, Absencen oder myo-klonischen Anfällen und waren in verschiedenen Tiermodel-len antikonvulsiv wirksam [4].
Phase-III-Studien
Zwei Phase-III-Studien (NCT00699972, NCT00699582) be-legen die antikonvulsive Wirksamkeit bei Patienten mit therapierefraktären fokalen Anfällen in einer Dosierung von 8 und 12 mg/d [13, 14]. Eine weitere Phase-III-Studie (NCT00699582) wies nach, dass 4 und 8 mg/d PP als Zusatz-behandlung therapierefraktärer fokaler Anfälle wirksam sind [32]. Dosiseskalationsstudien belegten darüber hinaus, dass die tägliche Dosis von 4–12 mg PP geeignet ist, thera-pierefraktäre fokale Anfälle effektiv zu behandeln [33] (Tab. 2).
In weiteren Phase-III-Studien wird derzeit die Wirksamkeit von PP gegenüber Placebo (2, 4, 8 und 12 mg) bei Patienten mit Epilepsie (NCT00735397) und insbesondere bei Patien-ten mit generalisierPatien-ten Anfällen (NCT01393743) untersucht (Tab. 2) [4]. Eine Langzeitstudie (NCT00368472; Tab. 2) an
Patienten mit fokalen Anfällen legt nahe, dass PP, über einen Zeitraum von bis zu 4 Jahren verabreicht, langfristig die An-fallsfrequenz reduziert und gut vertragen wird [15]. Die we-sentlichen Nebenwirkungen waren Schwindel, Kopfschmer-zen und Schläfrigkeit [15].
Anzumerken ist weiterhin, dass PP einen starken CYP3A4-Metabolismus aufweist. PP beeinflusst die Serumkonzen-trationen von anderen Antiepileptika nicht, jedoch ist die Serumkonzentration von PP in der Gegenwart von CYP-indu-zierenden Antiepileptika um ca. 50 % erniedrigt [4] (Tab. 4). Ein Vorteil des PP besteht in der 1× täglichen Applikation bei einer langen Halbwertszeit [4] (für Pharmakokinetik siehe Tabelle 3).
Kurz vor der Zulassung stehende
Anti-konvulsiva
Brivaracetam
Brivaracetam (BVC) ist ein Ligand des synaptischen Vesikelglykoprotein 2A (SV2a), der inhibitorisch auf spannungsgesteuerte Natriumkanäle wirkt [4] (Tab. 1). Es
lie-Tabelle 3: Pharmakokinetische Daten, Kontraindikationen und Dosierung von Eslicarbezepinacetat, Lacosamid, Retigabin und Perampanel. Nach [17, 18].
Parameter Eslicarbazepinacetat Lacosamid Retigabin Perampanel
Bioverfügbarkeit > 90 % > 98 % 60 % – Eiweißbindung 30 % < 15 % 80 % 95 % HWZ 13–24 h 13 h 6–10 h 105 h
Elimination > 90% renal Renal, 40 % unverändert Renal, 50–65 % Renal 30 %, Faeces 70 % (33 % glukoronidiert) als Metabolit
Dosierung 1–2× 400 mg/d, Steigerung 50–100 mg/d, Steigerung 300 mg/d, Steigerung um 2 mg/d, Steigerung in in 400-mg-Schritten in 50–100-mg-Schritten 150 mg/d jede Woche 2-mg/d-Schritten Erhaltungsdosis 1200 mg/d 200–400 mg/d 1200 mg/d 4–8 mg/d
Kontraindikation Sekundärer oder tertiärer Sekundärer oder tertiärer Herzinsuffizienz Vorsicht bei Suizidgedanken AV-Block AV-Block Verlängertes QT-Intervall Erhöhte Sturzgefahr Hypersensibilität auf Hypokaliämie Hormonelle Kontrazeptiva Carboxamid-Derivate Hypomagnesiämie
Ventrikuläre Hypertrophie
Tabelle 4: Metabolismus zugelassener und potenzieller Antikonvulsiva. Nach [2, 3, 17, 19, 20].
Substanz Cytochrom-P-450- Metabolismus wird von Beeinflusst Metabolismus Interaktion anderen Antiepileptika anderer Antiepileptika
beeinflusst Zugelassene Antikonvulsiva
Eslicarbazepinacetat CYP2C9-Inhibition Ja : Phenytoin Ja: Topiramat
Lacosamid Induziert und inhibiert Ja Oxcarbazepin-Metabolit CYP-450 bei therapeutischen zu 10–15 % reduziert Konzentrationen nicht
Retigabin Nein Ja: Carbamazepin und Ja: Lamotrigin Phenytoin
Perampanel CYP3A4-Hydroxylierung Ja Ja: Valproat
Potenzielle Antikonvulsiva
Brivaracetam CYP-450-2C10-Hydroxylierung – – Ganaxolon Induktor CYP-3A Ja Ja ICA-105665 Nein Nein Nein T-2007 Inhibitor: CYP2C9 und – –
J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (4) Neue Antikonvulsiva
195 gen Hinweise vor, dass es eine starke Korrelation zwischen
der SV2a-Bindungsaffinität und der antikonvulsiven Potenz in Tiermodellen der Epilepsie gibt [4]. Bei therapeutisch rele-vanten Dosen von BVC besetzt dieses bereits > 80 % von dem SV2a im menschlichen Gehirn [34]. BVC war in Tier-modellen wirksamer als Levetiracetam [4]. BVC schützt Mäuse vor fokalen und generalisierten Anfällen [4, 35].
Phase-II- und -III-Studien
BVC zeigte ein günstiges Sicherheits- und Toleranzprofil in Erwachsenen mit fokalen Anfällen in einer Phase-II-Studie in einer Dosierung von 5–150 mg/d [4, 16]. Zwei multizentri-sche Phase-III-Studien (NCT00490035, NCT00464269) zeigten eine signifikante Anfallsreduktion gegenüber Placebo in einer Dosierung von 50 mg/d und 100 mg/d [4] (Tab. 2).
Potenzielle Antikonvulsiva in der klinischen Entwicklungsphase
Carisbamat, ein Natriumkanalblocker, zeigte keine konsisten-te Wirksamkeit, sodass die klinische Testung als Anti-konvulsivum eingestellt wurde [4]. Nachdem sich in Tier-modellen die antikonvulsive Wirksamkeit unter Beweis ge-stellt hat, werden derzeit Ganaxolon, ICA-105665, T-2007 und YKP3089 in Phase-I- und -II-Studien untersucht (Tab. 1, 2, 4). Als neue antikonvulsive Mechanismen sind die allosteri-sche Modulation von γ-Aminobuttersäure- (GABA-) A-Re-zeptoren des Ganaxolon und die selektive Kaliumkanal-öffnung des ICA-105665 (KCNQ, Kv7) mit einem Anstieg des KCNQ2/3-Stroms erwähnenswert (Tab. 1). Eine Phase-I-Studie zeigte, dass T-2007 in Probanden gut toleriert wurde [4]. Eine Studie an Patienten mit photosensibler Epilepsie zeigte, dass YKP 3089 eine Reduktion der epileptiformen EEG-Veränderungen gegenüber Placebo hervorruft [4].
Potenzielle Antikonvulsiva in der
tier-experimentellen Entwicklungsphase
Mehrere Substanzen wie 2-Desoxy-d-Glucose, Huperzine A, NAX-5055, Celexocib, Rapamycin und Valnoctamid zeigten in Tiermodellen eine antikonvulsive Wirksamkeit [4] (Wirk-mechanismen siehe Tabelle 1). Die Verhinderung des „Kind-ling“-Effekts (bezeichnet den Mechanismus der Epilepto-genese durch kurzandauernde, fortschreitende epileptische Entladungen) durch die Unterdrückung der Expression des BDNF-Wachstumsfaktors („brain-derived neurotrophic fac-tor“ [BDNF]) und der neurotrophen Tyrosinkinase TrKB der 2-Desoxy-d-Glukose [2], die reversible Inhibition der Ace-tylcholinesterase des Huperzine A [2], die Aktivierung der Galaninrezeptor- (GalR-) Subtypen 1 und 2 des NAX-5055 [2, 36], die Verhinderung der Neurodegeneration und Mikro-gliaaktivierung im Hippokampus des Celexocib [25] und die Unterdrückung des mTOR-Pfades des Rapamycin („mam-malian target of Rapamycin“, einer Phosphoinositid-3-Ki-nase) [25] stellen neue antikonvulsive Mechanismen dar (Tab. 2). Ob diese Substanzen auch in klinischen Studien antikonvulsiv wirksam sind, wird sich herausstellen. Mögliche Indikationen für die 2-Desoxy-d-Glucose stellen das Lennox-Gastaut-Syn-drom und der Status epilepticus, für NAX-5055 die fokale Epilepsie und für Rapamycin genetische Epilepsien, die tube-röse Sklerose und der Status epilepticus dar [4].
Relevanz für die Praxis
BVC ist in der Behandlung fokaler Anfälle wirksam und wird möglicherweise bald für die Indikation fokaler Anfäl-le zugelassen.
ESL ist seit 2009 und RTG seit 2011 für fokale Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung und LCS für fokale Anfälle seit 2008 als zusätzliche Therapie zugelassen und sie stellen einen Benefit in der zusätzlichen antiepilepti-schen Therapie dar. PP wurde 2012 für die Indikation foka-ler Anfälle als Zusatztherapie zugelassen. Vorteilhaft ist, dass PP aufgrund seiner langen Halbwertszeit nur 1× täg-lich zu verabreichen ist.
Die Modulation der Galanin- und GABA-A-Rezeptor-transmission, die Kaliumkanalöffnung (Kv7.2/Kv7.3), der nicht-kompetitive Antagonismus an AMPA-gesteuerten Glutamatrezeptoren oder die Inhibition der Glykolyse stel-len vielversprechende, neue antikonvulsive Wirkmecha-nismen dar.
Eine ausführliche klinische und Medikamentenanamnese mit einer anschließenden Klassifikation der Anfälle und Ableitung eines EEG stellen weiterhin die unabdingbare Voraussetzung für die Wahl des Antiepileptikums im klini-schen Alltag dar.
Interessenkonflikt
Der Autor verneint einen Interessenkonflikt.
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196 J NEUROL NEUROCHIR PSYCHIATR 2014; 15 (4)
Dr. med. Niels Hansen
Studium der Medizin bis 2006 in Mainz. Pro-motion Neurophysiologie 2007. Neurologi-sche Weiterbildung an den NeurologiNeurologi-schen Universitätskliniken in Essen und Würzburg bis 2011. Seit 2011 Postdoktorand in der Neurophysiologie der Ruhr-Universität Bochum.
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![Tabelle 4: Metabolismus zugelassener und potenzieller Antikonvulsiva. Nach [2, 3, 17, 19, 20].](https://thumb-eu.123doks.com/thumbv2/123dok_br/17125305.238700/6.892.98.816.163.392/tabelle-metabolismus-zugelassener-potenzieller-antikonvulsiva.webp)
