Viabilidade da mensuração de marcadores de remodelação óssea em mulheres com lúpus eritematoso sistêmico.

(1)

w w w . r e u m a t o l o g i a . c o m . b r

REVISTA

BRASILEIRA

DE

REUMATOLOGIA

Artigo

original

Viabilidade

da

mensurac¸ão

de

marcadores

de

remodelac¸ão

óssea

em

mulheres

com

lúpus

eritematoso

sistêmico

Jaroslaw

Bogaczewicz

a,∗

,

Elzbieta

Karczmarewicz

b

,

Pawel

Pludowski

b

,

Jakub

Zabek

c

,

Jan

Kowalski

d

_,

_Jacek

_{Lukaszkiewicz}

e

_e

_Anna

_Wozniacka

a a_Departamento_de_Dermatologia_e_{Venereologia,}_Medical_University_of_Lodz,_Lodz,_Polônia

b_Departamento_de_Bioquímica,_{Radioimunologia}_e_Medicina_{Experimental,}_The_Children’s_Memorial_Health_Institute,_Varsóvia,_Polônia

c_Departamento_de_{Microbiologia}_e_Sorologia,_Instituto_de_{Reumatologia,}_Varsóvia,_Polônia

d_Departamento_de_Medicina_Interna_e_{Reabilitac¸ão}_Cardíaca,_Medical_University_of_Lodz,_Lodz,_Polônia

e_Departamento_de_Bioquímica_e_Química_Clínica,_Faculdade_de_Farmácia,_Medical_University_of_Warsaw,_Varsóvia,_Polônia

informações

sobre

o

artigo

Históricodoartigo:

Recebidoem28demarçode2014 Aceitoem6deoutubrode2014

On-lineem21denovembrode2014

Palavras-chave:

Remodelac¸ãoóssea

Lúpuseritematososistêmico Procolágeno

Osteocalcina VitaminaD

r

e

s

u

m

o

Objetivo:Investigaraviabilidadedosmarcadoresderemodelac¸ãoóssea(MRO)naavaliac¸ão dometabolismoósseoempacientescomlúpuseritematososistêmico(LES),deacordocom as diretrizesda InternationalOsteoporosis Foundationeda InternationalFederation of ClinicalChemistryandLaboratoryMedicine.

Métodos:Oestudoincluiu43pacientesdosexofemininocomLES.Forammedidososníveis séricosdepropeptídeoN-terminaldoprocolágenotipoI(PINP),telopeptídeoC-terminaldo colágenotipoI(CTX),osteocalcina,HPT,25(OH)D,anticorposanticardiolipina,antidsDNAe antinucleossomo.

Resultados: OsníveisdePINPeCTXestavamelevadosempacientescomLEScomidade >45,emcomparaçãocomaquelescomidade<45anos,emboracomsignificânciaestatística limítrofe(p=0,05).ForamencontradascorrelaçõesentreosMRO:amaisfortefoientreo PINPeaosteocalcina(␶=0,69,p<0,05).Encontrou-sequeoPINPeaosteocalcinaestão correlacionados comoHPT(␶=0,3,␶=0,29,respectivamente,p<0,05).Aidadeestava correlacionadacomoPINP(␶=0,23,p<0,05).ValoreselevadosdePINPforamencontrados emmaiorfrequênciadoquevaloreselevadosdeosteocalcinaouCTX,tantoempacientes comidade<45(p=0,001)quanto>45(p<0,001).Nãohouvediferençaestatisticamente significativanosníveisdePINP,osteocalcinaouCTXcomrelaçãoàestaçãodoano,nemem todoogrupodepacientescomLES,nemnaquelescommaisoumenosde45anos.Ouso préviodeglucocorticoidesnãoesteveassociadoadiferençasnosMRO.

Conclusões:OaumentonosMROnoLESparecerefletirpredominantementeopadrãode remodelac¸ãoóssearelacionadocomaidade.Pode-seesperarqueoPINPaumentadoseja o desfecho maiscomumente encontrado entre os MRO.É necessário incluirmelhores

∗ _Autor_para_{correspondência.}

E-mail:jaroslaw.bogaczewicz@umed.lodz.pl(J.Bogaczewicz).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rbr.2014.10.004

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diagnósticosdedistúrbiosósseoscomMRO,feitosdeacordocomasnormasinternacionais dereferência,naabordagemdepacientescomLES,alémdeavaliaradensidademineral óssea.

Feasibility

of

measurement

of

bone

turnover

markers

in

female

patients

with

systemic

lupus

erythematosus

Keywords:

Boneturnover

Systemiclupuserythematosus Procollagen

Osteocalcin VitaminD

a

b

s

t

r

a

c

t

Objective: Toinvestigatethefeasibilityofboneturnovermarkers(BTMs)fortheassessment ofbonemetabolisminpatientswithsystemiclupuserythematosus(SLE),accordingtothe guidelinesoftheInternationalOsteoporosisFoundationandtheInternationalFederation ofClinicalChemistryandLaboratoryMedicine.

Methods: Thestudy included43 femaleSLEpatients. Serumprocollagen typeIN pro-peptide(PINP),C-terminaltelopeptideoftypeIcollagen(CTX),osteocalcin,PTH,25(OH)D, anti-cardiolipin,anti-dsDNA,andanti-nucleosomelevelsweremeasured.

Results: PINPandCTXlevelswereelevatedinSLEpatientsaged>45incomparisontothose aged<45,althoughwithborderlinesignificance(p=0.05,respectively).Correlationswere foundbetweenBTMs:thestrongestbeingbetweenPINPandosteocalcin(␶=0.69,p<0.05). PINPandosteocalcinwerefoundtobeassociatedwithPTH(␶=0.3,␶=0.29,respectively,p< 0.05).AgecorrelatedwithPINP(␶=0.23,p<0.05).ElevatedPINPwasfoundmorefrequently thanelevatedosteocalcinorCTX,bothinpatientsaged<45(p=0.001)and>45(p<0.001). NosignificantdifferenceinPINP,osteocalcinorCTXlevelswasfoundwithrespecttoseason, neitherintheentireSLEgroup,norintheunder-45orover-45groups.Previousglucocorticoid treatmentwasnotassociatedwithdifferenceinBTMs.

Conclusions: Increased BTMs in SLE appear to predominantly reflect the pattern of boneremodelingrelatedtoage.IncreasedPINPisexpectedtobethemostfrequentoutcome amongBTMs.BetterdiagnosesofbonedisturbanceswithBTMsperformedinaccordance withinternationalreferencestandardsneedtobeincludedintheapproachtoSLEpatients, inadditiontobonemineraldensityassessment.

Introduc¸ão

Em2011,aInternational OsteoporosisFoundation(IOF) ea InternationalFederationofClinicalChemistryandLaboratory Medicine(IFCC)afirmaramqueaavaliaçãodeummarcador de formaçãoóssea–o propeptídeoN-terminal do procolá-genotipoI(PINP)sérico–edeummarcador dereabsorção óssea–o telopeptídeo C-terminaldocolágeno tipo I(CTX) sérico – fornecia parâmetrosde referência para os marca-dores de remodelação óssea (MRO) em estudos clínicos.1 OaumentodaconcentraçãoséricadeMROpodepredizero riscodefraturasemmulheresnapós-menopausa, indepen-dentementedamedidadedensidademineralóssea(DMO).1 Aaltaremodelaçãoósseapodeestarassociadanãosócoma perdademassaóssea,queresultaemumabaixadensidade mineralóssea,mastambémcomadeterioraçãoda arquite-tura ósseanãodetectadana avaliaçãoda massaóssea.1 _A forçaósseaédeterminadatantopelaDMOquantopela qua-lidadedoosso.2_Além_da_DMO,_a_qualidade_do_osso_depende, principalmente,damicroarquiteturaedaremodelaçãoóssea.2 Aosteoporose–e,consequentemente,aindicaçãopara trata-mento–édiagnosticadaclinicamentecombaseemfraturas apóstraumasdebaixaenergiaounoestágiopré-fraturapela

avaliac¸ãodefatoresclínicosderiscoassociadosà densitome-triaeaometabolismoósseo.3

EmumestudorecentedeMaketal.,feitoem45pacientes comLES,foiencontradoumaltoriscodefraturaem10anos em 16% dospacientes e em 2%dos controles saudáveis.4 Ademonstraçãodeumaltorisco(>20%)absolutoindividual defraturaem10anoséocritérioparainiciarotratamento farmacológico.3_Como_a_gravidez_é_uma_{contraindicação} abso-lutaparaaabsorciometriadeduplofeixederaios-X(DEXA)na avaliaçãodaDMOeaspacientescomLESdosexofemininoem idadefértilpodemsesentirapreensivasnadensitometria,a adesãopodeserlimitada.Sobtaiscircunstâncias,aanálisedos MROpareceserumaopçãoprática,jáqueamostrasdesangue podemserfacilmentecoletadaseoprocedimentoé relativa-mentenãoinvasivo.1_Os_MRO_têm_sido_usados_em_pesquisas clínicashámuitosanos,masaindasãonecessáriasevidências maisfortessobreseuusonoLES.

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pacientesdosexofemininocomLES.Comoatéomomento não foram publicados dados em relac¸ão aos parâmetros bioquímicosdemetabolismoósseomaisrecentes,osníveisde osteocalcina(OC),vitaminaDehormônioparatireóideo(HPT) tambémsãoinvestigados.Comofoirelatadaaocorrênciade fraturasatraumáticasporestressemetatarsalnoLES, parti-cularmenteemassociac¸ãocomasíndromeantifosfolipíca,os anticorposanticardiolipinatambémsãoinvestigados.5

Material

e

métodos

Oestudoincluiuumapequenaamostrade43 pacientesdo sexofemininocomLES,entre27e75anos(médiade46,09±

12,87).Odiagnósticodadoençafoibaseadonoscritériosde classificaçãodoLES,atualizadosem1997peloAmerican Col-legeofRheumatology.6 _A_duração _do_LES _variou _de_dois _a 24anos(médiade10,32±5,47anos).Nomomentodoestudo, todoogrupodepacientescomLESrevelouteratividadeda doença<6,comoindicadopeloSledai.7_Os_critérios_de exclu-sãoparapacientescomLESnesteestudoforamagestação, apresença de doença conhecida porafetara remodelação ósseanãorelacionadacomoLES–comoainsuficiênciarenal crônica, a doença hepática crônica, a doença inflamatória intestinal,ohiperparatireoidismoeohipogonadismo–, qual-quermedicaçãoconhecidaporafetararemodelaçãoóssea, comexceçãodesuplementosde cálcioouvitaminaD, glu-cocorticoidesemedicamentosusadosparaotratamentodo LES.Foiregistradoqualquertratamentocomprednisolonaou equivalente≥5mgpordianosúltimosseismeses.Oestudo foiaprovadopelocomitêdeéticalocal.

Os indivíduos estudados eram habitantes da região de Lodz,queestálocalizadaentreaslatitudes51◦ _e₅₂◦ _norte. O espectro solar em unidades absolutas de área medido em30dejunhode2010,10.47GMT,édescritoemdetalhes emoutrostrabalhos.8 _Como _a_população_do _estudo_estava localizadanohemisférionorte,avariaçãosazonaldonívelde vitaminaDfoideterminadadoseguintemodo:aestaçãofria foidefinidacomooperíodoentrenovembroeabril,enquanto operíodoquenteincluiuosmesesrestantes.

A amostra de soro foi coleta de manhã e armazenada a –70◦ _C _até _ser _analisada. _O _PINP, _a _N-MID _osteocalcina e o B-CrossLaps (Beta-CTX), HPT e 25(OH)D foram medi-dos com reagentes, incluindo a calibração e controle da área, obtidos da Roche Diagnostic, Mannheim, Alemanha. Oimunoensaioeletroquimioluminescente(Eclia)foifeitocom o analisador automático Elecsys 2010. Para a avaliação da formaçãoóssea,asconcentraçõesséricasdepropeptídeo N--terminal doprocolágeno tipo I (PINP) e osteocalcina (OC) forammedidasautomaticamentecomimunoensaios quimi-luminescentes(Elecsys, Roche Diagnostics).Deacordocom asorientaçõesdofabricante,afaixanormaldeconcentração séricadePINPé<30ng/mLemindivíduoscomidade<45e <37ng/mLempacientescomidade>45anos.Afaixanormal deconcentraçãoséricadeosteocalcinaé<31ng/mLem indi-víduoscomidade<45e<41ng/mLempacientescomidade >45anos.

Paraaavaliaçãodareabsorçãoóssea,aconcentraçãosérica detelopeptídeo C-terminal docolágeno tipoI (CTX) carbo-xiterminaldeligação cruzadafoitestada automaticamente

com o imunoensaio quimioluminescente. O intervalo nor-maldaconcentraçãoséricadeCTXéconhecidocomosendo < 0,3 ng/mL em idades < 45 anos e < 0,6 ng/mL em idades > 45 anos. O HPT (pg/mL) foi medido em um pro-cedimento de rotina.As concentrações séricas de 25(OH)D (25-hidroxivitaminaD2e25-hidroxivitaminaD3)foram deter-minadas por imunoquimioluminescência (Elecsys, Roche Diagnostics), controlada e certificada pelo The Internatio-nalVitaminDProficiency-TestingProgram(DEQAS).Ostatus devitaminaDfoiclassificadodoseguintemodo:deficiência <20ng/mL(<50nmol/L),insuficiênciade20a29ng/mL(50a 72,5 nmol/L) e variação recomendada de 30 a 80 ng/mL (72,5a200nmol/L)9_.

ForamusadoskitsAutostatIIACAIgMeIgGparaadetecc¸ão deanticorposanticardiolipina(aCL)(Hycor,EUA).OkitElisa QuantaLite®_dsDNA_(Inova,_USA)_e_o_kit_Nucleosome_IgG_Elisa (D-tek, Belgium) foram usados paradeterminar os anticor-posantidsDNAeantinucleossomo,respectivamente.Osníveis deanticorposantidsDNA,antinucleossomoeanticardiolipina foramvariáveisnaavaliac¸ãodaatividadedolúpus.

A análise estatística foi feito com o software Statistica, versão 10.0 (Statsoft, Polônia). De acordo com o teste de Shapiro-Wilk,adistribuiçãodasvariáveismensuradasnãoera gaussiana,demodoqueforamusadostestesnão paramétri-cos.FoiempregadootestedeMann-Whitneyparacomparação das variáveis entre dois grupos independentes. O coefici-entede correlaçãotau deKendallfoiusado paraestimara correlaçãoeavalidade.OtesteQdeCochranfoiusadopara estimaraconfiabilidadedosresultados.OtesteexatodeFisher foi usado naavaliaçãoda importância da associaçãoentre dadoscategóricos,ouseja,osresultadosdeMROforado inter-valodereferênciadeacordocomaidade,eoutrosparâmetros estudados(ouseja,oenvolvimentorenal,amenopausa, qual-quertratamentocomprednisolonaouequivalente≥5mgpor dianosseismesesanterioreseadeficiênciadevitaminaD).Na estatísticadescritiva,foramusadasmédiasedesvios-padrão. Emtodososcálculos,ump<0,05foiconsiderado estatistica-mentesignificativo.

Resultados

Acomparac¸ãoentreosMRO,HPT,25(OH)D,anticorpos anti-cardiolipina, antiDNA e antinucleossomo (aNuc) feita em pacientescomLESdeacordocomaidade<45e>45anos éapresentadanatabela1.

OsníveisdePINPeCTXestavamelevadosempacientes comLEScomidade>45,emcomparac¸ãocomaquelescom idade<45anos.Noentanto,asignificânciaésomentelimítrofe (42,4±43,8vs.48,8±29,1ng/mL;0,2±0,1vs.0,3±0,2ng/mL; p=0,05,respectivamente).

NoLES,todososMROestavampositivamente correlaciona-dos.Acorrelac¸ãomaisfortefoientreoPINPeaOC(p<0,05)

(tabela2).

OPINPeaOCtambémestiveramcorrelacionadoscomo HPT (p < 0,05). A idade esteve correlacionada com o PINP. OníveldeantidsDNAestevecorrelacionadocomosanticorpos IgGantinucleossomoeanticardiolipina(p<0,05).

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Tabela1–PINP,OC,CTX,HPT,25(OH)Deanticorpos

anticardiolipina(aCL),antidsDNAeantinucleossomo

(aNuc)empacientescomLES

Parâmetro LES p

<45anosn=21 >45anosn=22

PINP[ng/mL] 42,4±43,8 48,8±29,1 0,05a

OC[ng/mL] 14,8±9,3 19,2±13,3 0,16

CTX[ng/mL] 0,2±0,1 0,3±0,2 0,05a

HPT[pg/mL] 37,5±20,2 45,6±26,8 0,23

25(OH)D[ng/mL] 27,3±7,0 31,0±11,6 0,29

aCLIgM[U/mL] 16,0±13,6 10,1±11,9 0,08

aCLIgG[U/mL] 24,2±24,1 21,6±19,0 0,94

AntidsDNA[IU/mL] 311,9±397,0 315,0±382,9 0,77

ANuc[U/mL] 1,2±1,4 0,9±0,9 0,81

Durac¸ãodoLES[anos] 8,4±5,4 12,3±4,9 0,02

a _Teste_U_de_{Mann-Whitney.}

acimadointervalorecomendado(>0,3ng/mL).Um(4,76%) apresentou um nível elevado de OC (> 31 ng/mL) e nove (42,85%)mostraramumaumentonaconcentrac¸ãodePINP(> 30ng/mL).Nãofoiencontradaassociac¸ãoentreosresultados deMROforadointervalodereferênciadeacordocomaidadee oenvolvimentorenal(2/21;9,52%),amenopausa(0,0%), qual-quertratamentocomprednisolonaouequivalente≥5mgpor dianosúltimosseismeses(13/21;61,9%)eadeficiênciade vitaminaD(2/21;9,52%)nosubgrupodepacientescomLES comidade<45anos.

NosubgrupodepacientescomLEScomidade>45anos, três (13,63%) tiveram um aumento do nível de CTX (> 0,6 ng/mL),uma(4,54%)teveumnívelelevadodeOC(>41ng/mL) e13(59,09%)apresentaramumaumentodaconcentrac¸ãode PINP(>0,6ng/mL).Não foiencontradaassociac¸ãoentreos resultadosdeMROforadointervalodereferênciadeacordo comaidade eoenvolvimentorenal (2/22;9,09%), a meno-pausa(16/22;72,72%),qualquertratamentocomprednisolona ouequivalente≥5mgpordianosúltimosseismeses(13/22; 59,09%)eadeficiênciadevitaminaD(2/22;9,09%)nosubgrupo depacientescomLEScomidade>45anos.

De acordo com uma análise das diferenc¸as entre as frequências de resultados elevados, ou seja,entre aqueles

100

80

60

40

20

0 57,14

42,85 95,23

4,76 4,54

59,09

59,45 86,36

13,63 40,9

85,7

14,28

p < 0,001 p = 0,001

PINP < 45 anos

OC < 45 anos

CTX < 45 anos

PINP > 45 anos

OC > 45 anos

CTX > 45 anos

% variação do normal

% aumento

Figura1–ForamencontradosescoresdePINPaumentados demodosignificativamentemaisfrequenteemtodosos pacientescomLES,tantonasmulherescomidade<45 anosquantonaquelascomidade>45anos(p=0,001ep< 0,001,respectivamente;testeQdeCochran).Osresultados sãoapresentadoscomoporcentagem.

dentroeforadavariaçãonormalpelotesteQdeCochran,o aumentodoPINPfoisignificativamentemaiscomumdoque aselevaçõesnaOCenoCTXemtodososindivíduos:tanto naquelescom idade<45(p =0,001)quantonoscom idade >45anos(p<0,001).Osresultadossãomostradosnafigura1. Asmedidasfeitasnasestaçõesquenteefriadoanonão revelaramdiferençaestatisticamentesignificativanosníveis de PINP(38,58± 27,98ng/mLvs. 51,39± 42,17ng/mL, res-pectivamente),OC(16,49±13,18vs.17,59±10,51ng/mL)ou CTX(0,26±0,22vs.0,27±0,17ng/mL)empacientescomLES. Alémdisso,nãohouvediferençasignificativaentreasestações quenteefrianosubgrupodepacientescomLEScomidade<45 noPINP(26,86±11,89vs.56,6±57ng/mL),OC(11,31±3,79vs.

18,03±11,6ng/mL)ouCTX(0,17±0,07vs.0,23±0,11ng/mL) nememindivíduoscomidade>45noPINP(51,58±35,21vs.

46,98±25,57ng/mL),OC(22,23±17,44vs.17,21±9,96ng/mL) ouCTX(0,36±0,29vs.0,31±0,21ng/mL).

Nãofoiencontradadiferenc¸aestatisticamentesignificativa entreospacientescomLESquenãoestavamemtratamento

Tabela2–Correlac¸õesentreosMRO,HPT,25(OH)D,anticorposanticardiolipina,antidsDNAeantinucleossomo(aNuc)

empacientescomLES

Variável PINP OC CTX HPT 25(OH)D aCLIgM aCLIgG AntidsDNA ANuc Durac¸ão doLES

Idade

PINP - 0,69a _0,50a _0,30a _0,04 _0,15 _0,11 _0,02 _–0,04 _0,12 _0,23a

OC 0,69a _– _0,48a _0,29a _–0,01 _0,05 _0,06 _0,06 _0,12 _0,21

CTX 0,50a _0,48a _- _0,11 _–0,01 _0,07 _0,02 _0,16 _0,18 _0,15 _0,18

HPT 0,30a _0,29a _0,11 _- _0,09 _0,10 _–0,04 _–0,02 _–0,08 _0,09 _0,11

25(OH)D 0,04 –0,01 –0,01 0,09 – 0,20a _0,15 _0,07 _0,05 _–0,04 _0,06

aCLIgM 0,15 0,05 0,07 0,10 0,20a _- _0,14 _0,19 _0,09 _–0,05 _–0,09

aCLIgG 0,11 0,06 0,02 –0,04 0,15 0,14 – 0,30a _0,03 _0,24 _0,10

AntidsDNA 0,02 0,06 0,16 –0,02 0,07 0,19 0,30a _- _0,43a _0,16 _–0,03

ANuc –0,04 –0,16 0,18 –0,08 0,05 0,09 0,03 0,43a _– _0,12 _–0,12

Durac¸ãodoLES 0,12 0,12 0,15 0,09 –0,04 –0,05 0,24 0,16 0,12 - 0,31a

Idade 0,23 0,21 0,18 0,11 0,06 –0,09 0,10 –0,03 –0,12 0,31a

(5)

comcorticosteroideseaquelestratadoscomglucocorticoides nosúltimosseismesescomdose≥5mgdeprednisolonapor dia,ou equivalente,noquedizrespeito aosníveisdePINP (47,97±45,52vs.41,72±17,72ng/mL,respectivamente),OC (17,43±13,86vs.16,36±7,94ng/mL)eCTX(0,27±0,22vs.0,29

±0,13ng/mL).Similarmente,nãofoiobservadacorrelac¸ãonas pessoascomidade<45anos:PINP(45,53±54,72vs.36,67±

18,78ng/mL);OC(14,83±10,58vs.14,23±7,62ng/mL);CTX (0,19±0,11vs.0,06±0,2ng/mL);nemnaquelascomidade>45 anos:PINP(50,41±36,18vs.48,79±15,08ng/mL);OC(20,03

±15,55vs.19,35±8,21ng/mL);eCTX(0,35±0,29vs.0,4±

0,1ng/mL).

Discussão

ApesardofatodeainclusãodoPINPeCTXséricos–como marcadoresdereferênciadaformaçãoereabsorçãoóssea– tersidorecomendadaem2011emtodososfuturosestudosde riscodefraturaosteoporóticaoutratamento,háuma escas-sez de trabalho sobreo papel dessesmarcadores no LES.1 Atéomomento,foramfeitostrêsestudosqueanalisaramos efeitosdoMRO noLES.10–12 _No_entanto,_a_maior _parte_dos MROinvestigadosnão estáincluídanasrecomendaçõesda IOF-IFCC,comoexcreçãodopropeptídeocarboxiterminaldo procolágenotipoI(PICP),daosteocalcina,dafosfatase alca-lina,dotelopeptídeocarboxiterminalcrosslinkeddocolágeno tipoI(ICTP)edadeoxipiridinolina.10-12_Korczowska_et_al. rela-taramumaumentosignificativono CTXempacientescom LES.Bhattoaetal.observaramumadiminuiçãosignificativa nosníveisdeCTXentrealinhadebaseetodasasconsultas subsequentesdepoisdeumanodeterapiadereposiçãocom estrogêniotransdérmicoem15pacientesnapós-menopausa comosteopeniaeLES.11,12 _Em_razão_da_escassez_de evidên-cias,nãoépossívelfazerqualquermetanálisedosdadosda literaturaoutirarquaisquerconclusõesconvincentesdesua viabilidadenoLES.Noentanto,umentendimentodosMRO deve serenraizado noconhecimento dos papéis desempe-nhadosporelesnometabolismoósseoenoquadroclínico doLES.13,14

Um desequilíbrio na remodelação óssea resulta em mudançasna estrutura,força emassaóssea.13,14 _A _massa ósseapodeserfacilmentemedidapeloDEXA,emcontraste comaestruturaeaforçaóssea,quesãodifíceis deavaliar

invivo.13,14_Os_MRO_representam_uma_ferramenta_promissora nodiagnósticodedesequilíbriosnamediçãodaremodelação óssea.13,14 _No_entanto,_são_necessários_padrões_de_medição de referência internacionais, já que os valores de referên-cianãosãouniversalmentedefinidose,alémdisso,édifícil determinaroslimitesprecisosouvaloresdecorteparausona práticaclínicacomcadapaciente.1,14_Neste_estudo,_foram usa-dososvaloresdereferênciadeacordocomaidadedadospelo fabricante.Foramencontradascorrelaçõespositivasentreos níveisdostrêsMRO.AcorrelaçãomaisfortefoientreoPINPe aOC.OHPTtambémsecorrelacionoucomoPINPeaOCea idadesecorrelacionoucomoPINP.DetodososMROtestados, oPINP,ummarcadordeformaçãoóssea,foioquemais comu-menteesteveaumentado.Aelevaçãoobservadanonívelde PINPemrelaçãoàidadeparececontrastarcomofatodequeo PINPéummarcador daformaçãoóssea,maséimportante

lembrarqueoPINPforneceinformaçõessobreavelocidade deremodelaçãoósseadetodooesqueleto.15 _Como_a molé-culadePINPéenzimaticamenteclivadaesecretadanoespaço extracelulardepois dasíntesedepró-colágenopelos osteo-blastos,oníveldePINPrefletenumericamenteaquantidade de colágeno recém-sintetizado.13 _No_entanto,_como _apenas aformaçãoeareabsorçãosimultâneadeossodeterminama taxaderemodelaçãoósseainvivoemumdadomomentodo tempo,aelevaçãodoPINPsériconoLESparecerefletiro pro-cesso contínuo deformação ósseadestinadoa combatera perdaóssea.

Pode-seespecularqueoníveldePINPdeveestardiminuído noLESemdecorrênciadotratamentocomglucocorticoides. Baker-Lepain etal.relatamqueaosteocalcinasérica,outro marcador deformaçãoóssea,estánegativamente correlaci-onadacomadosedeglucocorticoidenolúpussistêmicode inícionainfância.16 _Assim,_Uratanawong_et _al._observaram queforamencontradasmedidasdeDMOsignificativamente menoresnaspacientescomLESnapré-menopausaqueforam submetidasatratamentocomcorticosteroidesdoque naque-lasquenãooforam.17_Também_{identificaram}_uma_{correlação} negativaentreaDMOeacorticoterapia,masnãocoma ativi-dadedadoença.17_Em_mulheres_mexicanas_na_{pré-menopausa} comlúpuseritematososistêmico,odanocrônicodadoença, obaixoíndicedemassacorporaleadosecumulativade cor-ticosteroideforamconsideradosfatoresderiscoparaabaixa densidademineralóssea.18_Por_outro_lado,_Bhotta_et_al. desco-briramqueamassaósseaemhomenscomLESnãodiminuiu, apesardeteremsidosubmetidosatratamentocom corticos-teroides,eosmarcadoresbioquímicosderemodelaçãoóssea estavamdentrodointervalodereferência.12_Em_{concordância} comoestudofeito,notrabalhodeBhattoaetal.acomparação entreoPINPdeacordocomaidadeeousodeglucocorticoides noúltimosseismesesnãoreveloudiferençaestatisticamente significativaempacientes dosexofeminino.Noentanto,o grupode pacientescomLESestudadofoi pequenoeforam incluídassomentemulheresbrancasnoprotocolodeestudo. Este estudo também avaliou a relação entre o tratamento com glucocorticoides de acordo com uma variável dicotô-mica fraca:ausênciade tratamento oufeiturade qualquer tratamentonos seismesesanteriorescomprednisolonaou equivalenteemumadosagem≥5mgpordia.Assim,édifícil afirmarunivocamentequeesseníveldePINPnoLESnãoestá relacionadocomousodeglucocorticoidesesãonecessários estudoscomumaamostramaiordepacientes.

(6)

Pintoetal.,feitocom30pacientescomLES,descobriuqueo regimedetratamentocomrituximabeporumano, surpreen-dentemente,resultouemmenorDMO,tantodocolodofêmur quantodacolunalombar,emcomparac¸ãocompacientesnão tratados.18_No_entanto,_não_foram_feitas_análises_do_PINP_e_do CTX.

Esteestudotemalgumaslimitaçõesquedevemser enfati-zadas.Emprimeirolugar,aquantidadedepacientesincluída no estudo foi relativamente baixa e os indivíduos estuda-dosforamapenasmulheresbrancascomLESemremissão. As principais variáveis na avaliação da atividade do lúpus foramo níveldeanticorposantidsDNA, antinucleossomoe anticardiolipina,queseencontrounãoestarem correlaciona-doscomosMRO.Curiosamente,Sangleetal.descobriramque fraturas atraumáticas porestresse metatarsal podem ocor-rernoLES,particularmenteemassociaçãocomasíndrome antifosfolipíca.5_Nossos_resultados_confirmam_os_achados_de Uratanawongetal.,quenãorevelaramqualquercorrelação entreaDMOeaatividadedadoença.17_{Surpreendentemente,} noLESde inícionainfância, encontrou-seque aatividade dadoençaéumpreditornegativodareabsorçãoóssea.Isso sugerequeaatividadedadoençanolúpusnãoéoprincipal fatoracontribuirparaosdéficitsósseos.16_Em_segundo_lugar, comopreviamentemencionado,aDMOnãofoifeita,oque anulaqualquertentativadeestimaroriscodefraturaóssea emrelação aos MRO. Esses algoritmos também devem ser avaliadoseadicionalmentevalidadosempopulaçõesdosexo masculinoenãobrancascomLES.Porfim,nossoestudofoi feitoemumdadomomentodotempo.Semdúvida,aavaliação deacompanhamentoeaobservaçãolongitudinalteriamuma contribuiçãovaliosaparaacompreensãodataxade metabo-lismoósseoedoriscodefraturanocursoclínicodoLES.No entanto,oprincipalpontofortedesteestudoéqueeleanalisa marcadorestantode formaçãoquantodereabsorçãoóssea recomendadospelaIOF-IFCC,tornaosresultadosmais com-paráveisereprodutíveisepossibilitaafeituradeestudosde metanálisesfuturosempopulaçõesmaioresdepacientescom LESdelocaisdiferentes.

Conclusões

OaumentodosníveisdeMROobservadonoLESpareceestar associado a um padrão de remodelamento ósseo relacio-nado comaidade. Detodosos MRO,espera-se queoPINP aumentadosejaomaiscomumenteobservado.Naabordagem diagnósticadepacientescomLES,énecessárioincluiresforços nosentidodemelhorarodiagnósticodedistúrbiosósseospor meiodeumaavaliaçãodaremodelaçãoóssea,deacordocom normasinternacionaisdereferência,alémdeumaavaliação dadensidademineralóssea.

Financiamento

Estetrabalho foi financiadopela bolsaDEC-2011/01/D/NZ5/ 00316doNationalScienceCentre,Polônia.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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