P . b . b . 0 2 Z 0 3 1 1 0 5 M , V e r l a g s p o s t a m t : 3 0 0 2 P u r k e r s d o r f , E r s c h e i n u n g s o r t : 3 0 0 3 G a b l i t z
Indexed in EMBASE/Excerpta Medica/Scopus
www.kup.at/kardiologie
Member of the ESC-Editors’ Club
Member of the
Offizielles Organ des
Österreichischen Herzfonds
Homepage:
www.kup.at/kardiologie
Online-Datenbank mit
Autoren- und Stichwortsuche
Genetik der hypertrophischen
Kardiomyopathie
Meder B, Katus HA, Rottbauer W
Journal für Kardiologie - Austrian
Journal of Cardiology 2009; 16
Jetzt in 1 Minute
Früh-erkennung der PAVK: boso
ABI-system 100
PAVK – Die unterschätzte Krankheit
Die periphere arterielle Verschlusskrank-heit (PAVK) ist weitaus gefährlicher und verbreiteter als vielfach angenommen. Die getABI-Studie [1] zeigt, dass 20 % der > 60-Jährigen eine PAVK-Prävalenz aufweisen. Die PAVK wird oft zu spät diagnostiziert. Das liegt vor allem da-ran, dass die Betroffenen lange Zeit be-schwerdefrei sind und eine entsprechen-de Untersuchung daher meist erst in akuten Verdachtsfällen erfolgt. Mit dem Knöchel-Arm-Index („ankle- brachial in dex“ [ABI]) ist die Diagnose einer PAVK durchführbar. Der Knöchel-Arm-Index (ABI) ist ein wesentlicher Marker zur Vorhersage von Herzinfarkt, Schlag-anfall und Mortalität.
PAVK-Früherkennung mit dem boso ABI-system 100: Ein Gewinn für alle. Eine präzise und schnelle, vaskulär orientierte Erst untersuchung.
Der entscheidende Wert für die Dia-gnose der PAVK ist der Knöchel-Arm-Index („ankle-brachial index“ [ABI]). Das boso ABI-system 100 ermittelt die-sen Wert zeitgleich und oszillometrisch an allen 4 Extremitäten. Die eigentliche Messung dauert dabei nur ca. 1 Minu-te. Ein ABI-Wert < 0,9 weist im
Ver-gleich mit dem Angiogramm als Gold-standard mit einer Sensitivität von bis zu 95 % auf eine PAVK hin und schließt umgekehrt die Erkrankung mit nahezu 100 % Spezifität bei gesunden Perso-nen aus.
Das boso ABI-system 100 wurde wei-terentwickelt und ist jetzt optional mit der Messung der Pulswellenge-schwindigkeit ausgestattet.
Optional ist das boso ABI-system 100 ab sofort auch mit der Möglichkeit zur Messung der
Pulswellengeschwindig-keit (ba) verfügbar. Mit der Messung der Pulswellengeschwindigkeit („pulse wave velocity“ [PWV]) kann eine arteri-elle Gefäßsteifigkeit diagnostiziert wer-den. Die Steifigkeit der arteriellen Ge-fäße nimmt mit einer fortschreitenden Arteriosklerose zu, was sich durch eine Erhöhung der Pulswellengeschwindig-keit darstellt. PWV und ABI-Wert er-möglichen eine noch fundiertere Risi-kostratifizierung von kardiovaskulären Ereignissen.
Literatur: 1. http://www.getabi.de
Weitere Informationen: Boso GmbH und Co. KG Dr. Rudolf Mad
A-1200 Wien
274 J KARDIOL 2009; 16 (7–8)
Genetik der HCM
Genetik der hypertrophischen Kardiomyopathie
B. Meder, H. A. Katus, W. Rottbauer
Kurzfassung: Die hypertrophische Kardio-myopathie (HCM) ist die erste KardioKardio-myopathie, bei der eine genetische Ursache nachgewiesen werden konnte. Es sind inzwischen mehr als 400 weitere krankheitsverursachende Mutationen in 19 unterschiedlichen, für Sarkomerbestandteile kodierenden Genen identifiziert worden. Hierbei sind am häufigsten die Gene der „β-Myosin heavy chain“ (MYH7), des „Myosin binding protein C“ (MYBPC3) und des kardialen Troponin T (TNNT2) betroffen.
Die klinische Präsentation der HCM kann äu-ßerst variabel sein. Die Ausprägung der Erkran-kung und phänotypische Besonderheiten sind dabei zum Teil durch die zugrundeliegende Mu-tation erklärbar. Jedoch besteht nicht immer eine eindeutige Genotyp-Phänotyp-Korrelation, was durch den Einfluss von äußeren Umwelt-faktoren und durch den genetischen Hintergrund („modifier genes“) erklärt wird.
Die derzeit gängige Methode zur genetischen Diagnostik von HCM-Patienten und deren
Fami-lienangehörigen ist die bidirektionale Sequen-zierung der bekannten Krankheitsgene. Die Ent-scheidung zur genetischen Testung und die Mit-teilung von Testergebnissen sollten dabei immer im Rahmen einer humangenetischen und kardio-logischen Beratung stattfinden. Bei Nachweis bestimmter Mutationen in den Genen MYH7, TNNI3 und TNNT2 muss von einem potenziell malignen Verlauf ausgegangen werden.
Abstract: Genetics of Hypertrophic Cardio-myopathy. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the first cardiomyopathy in which a genetic cause could be identified. Subsequent molecu-lar genetic studies have defined HCM as a dis-ease of the sarcomere, which can be caused by over 400 mutations in 19 sarcomeric or sarcom-ere-associated proteins. Most mutations reside within the “β-Myosin heavy chain” (MYH7), “Myosin binding protein C” (MYBPC3) and “car-diac Troponin T” (TNNT2) genes.
Klinik der hypertrophischen
Kardiomyo-pathie
Die hypertrophische Kardiomyopathie (HCM) ist eine pri-märe Erkrankung des Myokards, bei der eine meist asym-metrische Verdickung des linken Ventrikels beobachtet wer-den kann. Pathohistologisch handelt es sich um eine Volu-menzunahme des einzelnen Kardiomyozyten im Sinne einer Hypertrophie und nicht um eine Anzahlvermehrung von Zellen (Hyperplasie). Hierbei ist entscheidend, dass die kardi-ale Hypertrophie nicht durch eine vermehrte Beanspruchung, wie zum Beispiel durch langjährige unbehandelte arterielle Hypertonie, ausgeprägte sportliche Betätigung oder Herz-klappenvitien induziert wurde.
Die Prävalenz der HCM wird mit ca. 20–40 pro 100.000 Ein-wohner angegeben [1]. Sie ist damit die zweithäufigste Kar-diomyopathieform nach der dilatativen Kardiomyopathie. Die klinische Manifestation der HCM ist erstaunlich variabel, was nicht nur den Zeitpunkt des Auftretens erster Symptome, son-dern insbesondere auch die vom Patienten geschilderte Symp-tomatik betrifft. In diesem Zusammenhang ist mitentschei-dend, ob es sich um eine HCM ohne Ausflusstraktobstruktion handelt (hypertrophisch nicht-obstruktive Kardiomyopathie, HNCM; ca. 75 % der Fälle) oder ob eine obstruktive Kompo-nente nachweisbar ist (hypertrophisch obstruktive
Kardio-myopathie, HOCM; ca. 25 % der Fälle). Anfänglich meist unspezifische Beschwerden wie Unwohlsein und Leistungs-mangel können sich zu Zeichen verminderten kardialen Aus-wurfs, Angina pectoris und Dyspnoe bzw. Arrhythmie mit Palpitationen, Schwindel und (Prä-)Synkope verschlechtern. Nicht selten treten HCM-assoziierte maligne Rhythmusereig-nisse als Erstmanifestation der Erkrankung auf und stellen die häufigste Ursache für den plötzlichen Herztod bei unter 35-Jährigen dar [2, 3].
Bildgebende Verfahren wie die Echokardiographie (Abb. 1) und Magnetresonanztomographie in Kombination mit dem 12-Kanal-EKG stellen die wichtigsten apparativen Untersu-chungsmethoden bei der Diagnostik einer HCM dar. Bei Nach-weis einer HCM-Erkrankung kann mit diesen Untersuchungs-verfahren ein einfaches Screening von Angehörigen des Index-patienten durchgeführt werden. Hierbei werden, wie in Tabel-le 1 dargestellt, entweder ein Hauptkriterium oder zwei echo-kardiographische Nebenkriterien bzw. ein echokardiographi-sches und zwei elektrokardiographische Nebenkriterien ge-fordert. Mittels einer invasiven Herzkatheterdiagnostik kön-nen direkt hämodynamische Parameter bestimmt und durch eine linksventrikuläre Myokardbiopsie eine histologische Sicherung herbeigeführt werden. In dieser ist eine Hypertro-phie und ein Dysarray von Kardiomyozyten und Myofillamen-ten und eine interstitielle Fibrose typischerweise zu finden [5].
Genetik
Die HCM ist die erste Kardiomyopathie, bei der eine geneti-sche Ursache belegt werden konnte. Die 1990 identifizierte Genmutation in der Myosin-schwere-Kette und in der Folge fortschreitende Aufklärung der Genetik weiterer familiärer HCM-Fälle zeigte, dass es sich um eine Erkrankung des
Phenotypic characteristics, disease manifes-tation and progression can vary significantly be-tween HCM patients, however these differences can not be explained solely by the underlying gene mutation. In most HCM cases an exact genotype-phenotype correlation is missing, out-lining that besides the disease causing gene de-fect other factors, such as environmental factors and the genetic background (modifier genes) considerably modify manifestation and progres-sion of HCM.
Today, genetic testing of HCM patients and their relatives is usually carried out by bi-direc-tional sequencing of the known disease genes. Genetic testing and counselling of patients and their families should be conducted by a team of human geneticists and cardiologists. If distinct high-risk mutations in MYH7, TNNI3 and TNNT2 are identified in HCM patients, a potentially ma-lignant disease course must be expected. J Kar-diol 2009; 16: 274–8.
Eingelangt am 31. Juli 2008; angenommen am 13. August 2008.
Aus derAbteilung Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und Pulmologie, Universitätsklinik Heidelberg, Deutschland
Korrespondenzadresse: Dr. med. Wolfgang Rottbauer, Abteilung Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und Pulmologie, Universitätsklinik Heidelberg, Im Neuen-heimer Feld 410, D-69120 Heidelberg, Deutschland;
E-Mail: wolfgang.rottbauer@med.uni-heidelberg.de
J KARDIOL 2009; 16 (7–8) 275
Sarkomers bzw. Sarkomer-interagierender Proteine handelt [6–8]. Sarkomere bestehen aus Bündeln dünner, dicker und elastischer Myofilamente und sind die funktionelle Grundlage der myozytären Kontraktilität. Die molekularen Abläufe, wel-che letztlich zur Myokardhypertrophie führen, sind noch unvollständig verstanden. Es wird angenommen, dass Hyper-trophie-induzierende Genprogramme einerseits durch eine gestörte Ca2+-Homöostase und andererseits durch eine
Stö-rung der myofilamentären KraftgenerieStö-rung mit ineffizientem Gebrauch von ATP aktiviert werden [6, 9, 10].
Wie angedeutet, handelt es sich bei der HCM um eine mul-tigene Erkrankung, bei der insgesamt über 400 krank-heitsverursachende Mutationen in 19 verschiedenen Genen (Tab. 2) identifiziert werden konnten [5, 6, 11, 12]. Die bislang größte Anzahl an Mutationen wurde in dicken Fila-mentproteinen nachgewiesen. In den für den aktiven Kontrak-tionsablauf verantwortlichen Sarkomerbestandteilen „α- und
β-Myosin heavy chain“ (MYH6; MYH7) und den regula-torischen „Myosin light chain 2 und -3“ finden sich insgesamt mehr als 300 unterschiedliche Mutationen, welche die Ausbil-dung einer HCM verursachen können. Weiterhin sind Muta-tionen im kardialen „Myosin binding protein C“ (MYBPC3) sehr häufig, gefolgt von Mutationen in kardialen Troponinen
(TNNT2; TNNI3; TNNC1). Der Vererbungsmodus ist hierbei in der überwiegenden Anzahl autosomal-dominant, selten re-zessiv bzw. mitochondrial.
Wird die Diagnose HCM bei einem Patienten gestellt (Index-patient), sollten aufgrund des Vererbungsmodus weitere Fälle von HCM-Erkrankungen in der zugehörigen Familie aus-geschlossen werden. Hierzu ist eine sorgfältige Familien-anamnese und Stammbaumerstellung unabdingbar (beispiel-hafter Stammbaum siehe Abb. 2). Eine identifizierte Index-mutation einer solchen HCM-Familie ist oft als „private Mutation“ anzusehen, dass heißt, sie ist innerhalb dieser Familie entstanden und für diese spezifisch. Fälle nicht-fami-liärer HCM sind meist auf Spontanmutationen ebenfalls in einem der in Tabelle 2 dargestellten Gene begründet.
Genotyp-Phänotyp-Korrelation
276 J KARDIOL 2009; 16 (7–8)
Genetik der HCM
Hypertrophie, das Alter bei Auftreten der Erkrankung, die Neigung zu Arrhythmien und die Gesamtprognose. So findet sich bei TNNT2- und MYBPC3-Mutationen häufig eine milde Myokardhypertrophie, jedoch sind gerade bei TNNT2 gehäuft Fälle von malignen Rhythmusstörungen beobachtet worden, was die Prognose im Gegensatz zu MYBPC3-Muta-tionsträgern verschlechtert [14–17]. Die Mutation Arg663His im MYH7-Gen führt auffallend häufig zu Vorhofflimmern, bei Mutationen von TNNI3 und ACTC finden sich oftmals atypische, unter anderem apikale Myokardhypertrophie-formen. Neben diesen Beispielen einer relativ guten Prädik-tion des Phänotyps aufgrund der jeweiligen GenmutaPrädik-tion ist die Relation von Genotyp und Phänotyp bei der Mehrzahl der bekannten Mutationen variabel. Dies führte zu der Vermu-tung, dass äußere Umweltfaktoren ebenso wie weitere „innere Faktoren“ einen wichtigen Einfluss auf die Erkrankung neh-men müssen.
Eine mögliche Erklärung für einen außergewöhnlich schwe-ren Krankheitsverlauf könnte die Existenz zweier HCM-Mu-tationen in einem Gen („double heterozygosity“) bzw. mehre-rer Mutationen in verschiedenen HCM-Genen („compound heterozygosity“) sein. Eine solche Kombination von HCM-Mutationen, aber auch das Vorliegen von Mutation im homo-zygoten Status, wurde in verschiedenen HCM-Kollektiven mit bereits identifizierter Indexmutation in 3–5 % der nach-träglich untersuchten Patienten festgestellt [18, 19].
Eine wichtige Rolle in der Ausprägung der Erkrankung wird aber auch dem genetischen Hintergrund bzw. sogenannten „modifier genes“ zugeschrieben. So kann das Vorhandensein von Mutationen bzw. Polymorphismen in „Nicht-HCM-Genen“ die Ausprägung und den Verlauf einer solchen mit beeinflussen. Eine besondere Rolle scheint hierbei das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zu spielen. So wurde in unabhängigen Studien an größeren HCM-Kollekti-ven mit MYBPC3- und MYH7-Mutationen ein Zusammen-hang zwischen linksventrikulärer Myokarddicke und dem „Angiotensin converting enzyme“ (ACE) Genotyp nachge-wiesen [20, 21]. Dieser als pro-LVH (pro-LV-Hypertrophie) bezeichnete Effekt wurde auch für andere Polymorphismen im RAAS gefunden (unter anderem in Angiotensinogen, Angiotensin-II-Rezeptor Typ I, Chymase-A und Aldosteron-synthase) [22].
Für die weitere Identifizierung und Aufklärung des Einflusses von „modifier genes“ stellen genomweite Assoziationsstu-dien (GWAS) einen neuen, innovativen Ansatz dar. Bei dieser Technologie wird mithilfe sogenannter SNP-Chips („single nucleotide polymorphism“) eine parallele Genotypisierung
Tabelle 1: Diagnosekriterien für ein Screening von Angehö-rigen bei bekannter familiärer HCM. Nach [4].
Konventionelle Echokardiographiekriterien
Major: – MWT > 13 mm Minor: – MWT = 13 mm
Europäische Echokardiographiekriterien
Major: – MWT ≥13 mm anteroseptal oder posterior
– MWT ≥15 mm posteroseptal, lateral oder ausgepräg-tes SAM
Minor: – MWT ≥12 mm anteroseptal oder posterior
– MWT ≥14 mm posteroseptal, lateral oder moderates SAM
Konventionelle EKG-Kriterien
Major: – Abnorme Q-Zacken ≥2 Ableitungen – T-Wellen-Inversion ≥2 Ableitungen – LV-Hypertrophiezeichen
Minor: – Schenkelblock
– Linksatriale Vergrößerung (P in V1) – PR-Intervall < 120 ms
– Niedervoltage
– kleine Q-Zacken ≥2 Ableitungen
Europäische EKG-Kriterien
Major: – Abnormale Q-Zacken ≥2 Ableitungen – T-Wellen-Inversion ≥2 Ableitungen – LV-Hypertrophiezeichen
Minor: – Tiefe S-Zacke in Ableitung V2 – Repolarisationsstörungen – Schenkelblock
MWT = myocardial wall thickness; SAM = systolic anterior motion
Tabelle 2: HCM-Krankheitsgene
Protein Gen Häufigkeit
bei HCM
β-Myosin heavy chain MYH7 25–50 % α-Myosin heavy chain MYH6 Selten Cardiac myosin binding protein C MYBPC3 20–40 % Cardiac troponin T TNNT2 3–20 % Cardiac troponin I TNNI3 5 % Cardiac troponin C TNNC1 Selten α-Tropomyosin TPM1 0,5–5 % Essential myosin light chain 3 MYL3 < 0,5 % Regulatory myosin light chain 2 MYL2 2,5–5 % Cardiac α-Actin 1 ACTC Selten Titin TTN Selten Muscle LIM protein CSRP3 Selten LIM binding domain 3 LDB3 Selten Telethonin TCAP Selten Vinculin VCL Selten α-Actinin 2 ACTN2 Selten Phospholamban PLN Selten Myozenin 2 MYOZ2 Selten Junctophilin 2 JPH2 Selten
J KARDIOL 2009; 16 (7–8) 277
tausender Polymorphismen in Erkrankten und Kontrollindivi-duen vorgenommen und mittels Bioinformationsmethoden ausgewertet. Hierdurch kann eine ggf. vorliegende Assozia-tion eines bestimmten SNP mit der Ausprägung der Erkran-kung identifiziert und das relative Risiko für die untersuchten Parameter bei Trägern dieses SNP im Vergleich zu Kontroll-individuen kalkuliert werden.
HCM-imitierende Erkrankungen
Auch bei Erfüllung der nicht-invasiven Diagnosekriterien einer HCM und Vorliegen eines klassischen Vererbungs-modus innerhalb einer Familie kann durch eine histologische Diagnostik eine typische HCM unter Umständen ausge-schlossen werden. In diesen Fällen von HCM-imitierenden Erkrankungen liegt histologisch meist eine Speichererkran-kung des Myokards vor. Durch die genetische Aufklärung dieser Fälle konnten kausale Mutationen unter anderem in der Gamma 2-Untereinheit der AMP-aktivierten Proteinkinase (PRKAG2; 7q35-q36), dem „Lysosomal-associated mem-brane protein-2“ (LAMP2; Xq24) und der alpha-Galak-tosidase A (GLA; Xq22) gefunden werden.
Mutationen im LAMP2-Gen verursachen das X-chromoso-mal dominant oder rezessiv vererbte Danon-Syndrom, wel-ches mit linksventrikulärer Hypertrophie und Leitungs-anomalien, insbesondere Präexzitation im Sinne eines Wolff-Parkinson-White-Syndroms, einhergeht. Histologisch ist die Erkrankung gut von einer HCM zu unterscheiden, jedoch konnten mehrere retrospektive Untersuchungen an Patienten mit ursprünglich diagnostizierter HCM das Vorliegen eines Danon-Syndroms bei 1–4 % der nachträglich genotypisierten Patienten belegen [23–25].
Mutationen der alpha-Galaktosidase A können zum soge-nannten Morbus Fabry führen [26]. Durch einen gestörten lysosomalen Abbau von Globotriaosylceramiden kommt es zu Ablagerungen in Herz, Niere, Gefäßsystem, peripheren Nerven und ZNS. Aufgrund der X-chromosomal rezessiven Vererbung sind vor allem Männer betroffen. Allerdings er-kranken auch Frauen mit einer sehr variablen Krankheitsaus-prägung, abhängig von der verbleibenden Enzymaktivität. Die Erstmanifestation besteht nicht selten in einer akuten Fabry-Krise, welche durch stärkste Schmerzepisoden in Fü-ßen, Händen und oftmals dem gesamten Körper gekennzeich-net ist.
Ferner können Amyloidosen mit kardialer Beteiligung zu einer ausgeprägten Myokardverdickung führen, wofür Ablagerungen pathologischer Proteine unterschiedlichen
Ursprungs verantwortlich sind. So führen Mutationen im Transthyretin (TTR) zu Ablagerungen des veränderten Pro-teins in verschiedenen Geweben und damit zu einer progressi-ven peripheren und vegetatiprogressi-ven Neuropathie, ZNS-Verände-rungen, Glaskörperaffektion und Kardiomyopathie [27]. Eine kombinierte Transplantation der Leber als Quelle des Amy-loids und Herzens aufgrund der Organschädigung sind häufig die letzte Therapieoption.
Genetische Diagnostik
Wie dargestellt ist die Mehrzahl der HCM-Fälle auf Mutatio-nen in einem oder mehreren der 19 bekannten Krankheitsgene zurückzuführen. Eine genetische Diagnosestellung bei HCM-Patienten ist daher heute möglich. Die derzeit etablierteste Methode ist die bidirektionale Gensequenzierung der bekann-ten HCM-Kandidabekann-tengene. Erste kommerzielle Angebote umfassen definierte „Gene-Panels“ für die Sequenzierung von HCM-Patienten mit einer erfolgreichen Mutationsdetek-tion in 55–70 % der Fälle. Dabei betragen die Kosten für die genetische Diagnostik eines Patienten bei kommerziellen Anbietern noch mehrere 1000 Euro, was einer klinischen Routinediagnostik entgegensteht. Bei familiären Fällen mit bereits identifizierter Indexmutation ist hingegen ein spezifi-scher und kostengünstiger Nachweis dieser Mutation rational und empfehlenswert (Beispiel in Abb. 3). Die Kosten bei kommerziellen Anbietern betragen hierfür ca. 100–200 Euro.
Neben der Diagnosesicherung und dem Ausschluss von HCM-imitierenden Erkrankungen ist vor allem die Identifika-tion von MutaIdentifika-tionen, die als prognostisch ungünstig bzw. maligne gelten, von Bedeutung. So wurde für Mutationen in der „Myosin heavy chain-7“ (R403Q, R453C und R719W), Troponin-I3 (A157V + S199N) und Troponin-T2 (R92Q, E160del) ein deutlich erhöhtes Risiko für den plötzlichen Herztod festgestellt [14, 15, 28]. Bei diesen Fällen mit teil-weise rascher Krankheitsprogression scheint es angezeigt, so-wohl den Patienten als auch klinisch unauffällige Mutations-träger in der Familie engmaschig durch klinische und echo-kardiographische Kontrollen zu überwachen. Direkte thera-peutische Entscheidungen aufgrund einer genetischen Diag-nose, wie zum Beispiel die präventive Implantation eines Defibrillators, sind derzeit noch nicht evidenzbasiert, sollten jedoch bei Zusammentreffen mehrerer Risikofaktoren indi-viduell diskutiert werden (Risikofaktoren der HCM siehe Tab. 3).
Abbildung 3: Chromatogramm einer DNA-Sequenzierung von MYBPC3. Nachweis einer heterozygoten Splice-Donor-Mutation von MYBPC3 (IVS24 + 1G > A) einer HCM-Familie. Der be-troffene Patient hat insgesamt eine benigne Verlaufsform der Erkrankung.
Tabelle 3: Risikofaktoren für den plötzlichen Herztod HCM-Erkrankter [4]
Major Minor
– Vorangegangenes Kammer-flimmern
– Ventrikuläre Tachykardien – Familienanamnese für
plötzlichen Herztod – Synkopen – MWT ≥30 mm
– Blutdruckabfall unter Belastung MWT = myocardial wall thickness
– Hochrisiko-Mutation: MYH7 (R403Q, R453C, R719W), TNNI3 (A157V + S199N), TNNT2 (R92Q, E160del) – Vorhofflimmern – Ausflusstraktobstruktion – Ausgesprochene sportliche
278 J KARDIOL 2009; 16 (7–8)
Genetik der HCM
Fazit
Die HCM ist eine genetische Herzmuskelerkrankung, bei der definierte Mutationen die Mehrzahl der Krankheitsfälle erklä-ren können. Daher ist eine genetische Testung von erkrankten Patienten und erstgradigen Angehörigen sinnvoll. Die Ver-fahren beruhen hierbei, wie dargestellt, vor allem auf direkten DNA-Sequenzierungsverfahren der bekannten HCM-Gene bei bisher genetisch ungesicherter Diagnose und direkter Sequenzierung des betroffenen Gens/Exons von Familienmit-gliedern bei bekannter Indexmutation. Eine weitere Verfeine-rung und Verfügbarkeit existierender Testmethoden lässt zu-künftig eine genetische Testung aller HCM-Patienten rational erscheinen. Die Entscheidung zur genetischen Testung von Patienten und Familienangehörigen und die Mitteilung von Testergebnissen sollten dabei immer im Rahmen einer humangenetischen und kardiologischen Beratung stattfinden. Durch die hohe Heterogenität des jeweiligen Krankheits-verlaufes, unter anderem durch äußere Umwelteinflüsse und durch „modifier genes“, basiert das klinische Management trotz nachgewiesener Mutation meist auf einer individuellen Entscheidung. Bei Nachweis bestimmter Risikomutationen in den Genen der „Myosin heavy chain-7“, Troponin-I und Troponin-T muss ein potenziell maligner Verlauf postuliert werden. Durch weitere Studien zur Aufklärung genetischer Ursachen und „modifiern“ der HCM und deren Krankheits-verläufen ist eine noch bessere Prädiktion des individuellen klinischen Verlaufs (Genotyp-Phänotyp-Korrelation) zu er-warten.
Literatur:
1. Maron BJ, Gardin JM, Flack JM, Gidding SS, Kurosaki TT, Bild DE. Prevalence of hyper-trophic cardiomyopathy in a general popula-tion of young adults. Echocardiographic analysis of 4111 subjects in the CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in (Young) Adults. Circulation 1995; 92: 785–9. 2. Maron BJ, Shirani J, Poliac LC, Mathenge R, Roberts WC, Mueller FO. Sudden death in young competitive athletes. Clinical, demo-graphic, and pathological profiles. JAMA 1996; 276: 199–204.
2. Elliott PM, Gimeno JR, Thaman R, Shah J, Ward D, Dickie S, Tome Esteban MT, McKenna WJ. Historical trends in reported survival rates in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart 2006; 92: 785–91.
4. Maron BJ, McKenna WJ, Danielson GK, Kappenberger LJ, Kuhn HJ, Seidman CE, Shah PM, Spencer WH, 3rd, Spirito P, Ten Cate FJ, Wigle ED. American College of Cardiol-ogy/European Society of Cardiology Clinical Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Commit-tee for Practice Guidelines. Eur Heart J 2003; 24: 1965–91.
5. Elliott P, McKenna WJ. Hypertrophic car-diomyopathy. Lancet 2004; 363: 1881–91. 6. Fatkin D, Graham RM. Molecular mecha-nisms of inherited cardiomyopathies. Physiol Rev 2002; 82: 945–80.
7. Jarcho JA, McKenna W, Pare JA, Solomon SD, Holcombe RF, Dickie S, Levi T,
Donis-Keller H, Seidman JG, Seidman CE. Mapping a gene for familial hypertrophic cardiomyopa-thy to chromosome 14q1. N Engl J Med 1989; 321: 1372–8.
8. Geisterfer-Lowrance AA, Kass S, Tanigawa G, Vosberg HP, McKenna W, Seidman CE, Seidman JG. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: a beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation. Cell 1990; 62: 999–1006.
9. Charron P, Komajda M. Molecular genetics in hypertrophic cardiomyopathy: towards individualized management of the disease. Expert Rev Mol Diagn 2006; 6: 65–78. 10. Ho CY, Seidman CE. A contemporary approach to hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 2006; 113: e858–e862. 11. Seidman JG, Seidman C. The genetic ba-sis for cardiomyopathy: from mutation identi-fication to mechanistic paradigms. Cell 2001; 104: 557–67.
12. Marian AJ, Salek L, Lutucuta S. Molecu-lar genetics and pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy. Minerva Med 2001; 92: 435–51.
13. Rottbauer W, Gautel M, Zehelein J, Labeit S, Franz WM, Fischer C, Vollrath B, Mall G, Dietz R, Kubler W, Katus HA. Novel splice donor site mutation in the cardiac myosin-binding protein-C gene in familial hypertrophic cardiomyopathy. Characteriza-tion Of cardiac transcript and protein. J Clin Invest. 1997; 100: 475–82.
14. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L, Suk HJ, Anan R, O’Donoghue A, Spirito P, Matsumori A, Moravec CS, Seidman JG, et al. Mutations in the genes for cardiac troponin T and alpha-tropomyosin in hypertrophic car-diomyopathy. N Engl J Med 1995; 332: 1058– 64.
15. Varnava AM, Elliott PM, Baboonian C, Davison F, Davies MJ, McKenna WJ. Hyper-trophic cardiomyopathy: histopathological features of sudden death in cardiac troponin T disease. Circulation 2001; 104: 1380–4. 16. Varnava A, Baboonian C, Davison F, de Cruz L, Elliott PM, Davies MJ, McKenna WJ. A new mutation of the cardiac troponin T gene causing familial hypertrophic cardio-myopathy without left ventricular hypertro-phy. Heart 1999; 82: 621–4.
17. Niimura H, Bachinski LL, Sangwatanaroj S, Watkins H, Chudley AE, McKenna W, Kristinsson A, Roberts R, Sole M, Maron BJ, Seidman JG, Seidman CE. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial hypertrophic cardio-myopathy. N Engl J Med 1998; 338: 1248–57. 18. Richard P, Charron P, Carrier L, Ledeuil C, Cheav T, Pichereau C, Benaiche A, Isnard R, Dubourg O, Burban M, Gueffet JP, Millaire A, Desnos M, Schwartz K, Hainque B, Komajda
M. Hypertrophic cardiomyopathy: distribution of disease genes, spectrum of mutations, and implications for a molecular diagnosis strat-egy. Circulation 2003; 107: 2227–32. 19. Van Driest SL, Vasile VC, Ommen SR, Will ML, Tajik AJ, Gersh BJ, Ackerman MJ. Myosin binding protein C mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyo-pathy. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1903–10. 20. Lechin M, Quinones MA, Omran A, Hill R, Yu QT, Rakowski H, Wigle D, Liew CC, Sole M, Roberts R, et al. Angiotensin-I converting enzyme genotypes and left ventricular hyper-trophy in patients with hypertrophic cardio-myopathy. Circulation 1995; 92: 1808–12. 21. Tesson F, Dufour C, Moolman JC, Carrier L, al-Mahdawi S, Chojnowska L, Dubourg O, Soubrier E, Brink P, Komajda M, Guicheney P, Schwartz K, Feingold J. The influence of the angiotensin I converting enzyme genotype in familial hypertrophic cardiomyopathy varies with the disease gene mutation. J Mol Cell Cardiol 1997; 29: 831–8.
22. Perkins MJ, Van Driest SL, Ellsworth EG, Will ML, Gersh BJ, Ommen SR, Ackerman MJ. Gene-specific modifying effects of pro-LVH polymorphisms involving the renin-angio-tensin-aldosterone system among 389 unre-lated patients with hypertrophic cardiomy-opathy. Eur Heart J 2005; 26: 2457–62. 23. Yang Z, McMahon CJ, Smith LR, Bersola J, Adesina AM, Breinholt JP, Kearney DL, Dreyer WJ, Denfield SW, Price JF, Grenier M, Kertesz NJ, Clunie SK, Fernbach SD, Southern JF, Berger S, Towbin JA, Bowles KR, Bowles NE. Danon disease as an underrecognized cause of hypertrophic cardiomyopathy in chil-dren. Circulation 2005; 112: 1612–7. 24. Charron P, Villard E, Sebillon P, Laforet P, Maisonobe T, Duboscq-Bidot L, Romero N, Drouin-Garraud V, Frebourg T, Richard P, Eymard B, Komajda M. Danon’s disease as a cause of hypertrophic cardiomyopathy: a sys-tematic survey. Heart 2004; 90: 842–6. 25. Yang Z, Vatta M. Danon disease as a cause of autophagic vacuolar myopathy. Congenit Heart Dis 2007; 2: 404–9. 26. Shah JS, Elliott PM. Fabry disease and the heart: an overview of the natural history and the effect of enzyme replacement therapy. Acta Paediatr (Suppl) 2005; 94: 11–4. 27. Hund E, Singer R, Linke RP, Willig F, Grau A. [Hereditary amyloidoses associated with transthyretin mutations]. Nervenarzt 2002; 73: 930–6.
Die neue Rubrik im Journal für Kardiologie:
Clinical Shortcuts
In dieser Rubrik werden Flow-Charts der Kardiologie kurz und bündig vorgestellt
Zuletzt erschienen:
Interventionelle kathetergestützte
Diagnostik der Synkope
Aortenklappenimplantation (TAVI)
J Kardiol 2015; 22 (5–6): 132–4.
J Kardiol 2014; 21 (11–12): 334–7.
Einsatz einer perioperativen Blockertherapie
Kardiologische Rehabilitation nach
zur Reduktion von Morbidität und Mortalität
akutem Koronarsyndrom (ACS)
J Kardiol 2015; 22 (1–2): 38–40.
J Kardiol 2015; 22 (9–10): 232–5.
Besuchen Sie unsere Rubrik
P
聺
Medizintechnik-Produkte
boso ABI-system 100 Boso GmbH & Co KG IntelliSpace Cardiovascular
Philips Austria GmbH, Healthcare
BioMonitor 2
BIOTRONIK Vertriebs-GmbH CT TAVI Planning mit
syngo.CT Cardiac Function-Valve Pilot Siemens AG Österreich
STA R Max
Stago Österreich GmbH
