R evista d a S o c ie d a d e B ra sileira d e M ed icin a T ro p ica l 2 6 (3 ):1 5 7 -1 6 2 , ju l-s e t, 1 993
QUIMIOPROFILAXIA DA MALÁRIA COM MEFLOQUINA NA
AMAZÔNIA BRASILEIRA
João Barberino Santos, Aluízio Prata e Eduardo Wanssa
E m estudo randôm ico d u p b -c e g o , 122 voluntários m orando em á rea endêm ica d e m alária na R eg iã o A m a zô n ica (Estado d e R ondônia) fo r a m divididos em quatro g ru p o s p a r a estudo da su p re ssã o m alárica. O g ru p o 1 recebeu SOOmg d e m efloquina a cada quatro sem a n a s; o g ru p o II 250m g d e m efloquina a cada d uas sem anas; o gru p o III um com prim ido d e F ansidar (500m g d e su lfadoxina + 25m g d e pirim etam ina) p o r sem ana e o g ru p o IV, receb eu ap en a s p la ceb o . Um a ta q u e agudo d e m alária ocorreu em um indivíduo do g rupo 1, em d o is indivíduos d o gru p o I I e em seis indivíduos d o s gru p o s III e IV. A p ro teçã o verificada n o s gru p o s em uso d e m efloquina f o i significantem ente su p erio r com parada ao gru p o p la ceb o . A m efloquina, em a m b a s a s d o sa g en s usadas, m ostrou-se efetiva na su p ressã o m alárica em um a á rea o nde o P la s m o d iu m fa lc ip a r u m p lurirresisten te é altam ente prevalente.
P a la vra s-ch a ves: M alária. M efloquina. Q uim ioprofilaxia.
A s te n ta tiv a s d e c o n tr o le e m m a s s a d o p a lu d is m o h u m a n o n a A m a z ô n ia têm -se assen ta d o fu n d am en talm en te n o co n tro le ao tra nsm isso r alad o , atra v é s da s ca m p a n h as d e b o rrifa ç ã o c o m inseticidas o rg a n o c lo ra d o s e o rg a n o fo sfo ra d o s. E sse co n tín u o e s fo rç o , d e s e n v o lv id o p e la F u n d a ç ã o N a c io n a l d e S a ú d e (F N S ), te m e n c o n tra d o in ú m e ro s ob stácu lo s à e rra d ic a ç ã o d a m a lá ria n a re g iã o , re su lta n d o ap e n a s im p a c to s p a rc ia is e p a ssa g e iro s n o c o n tro le d a en d e m ia .
A q u im io p r o f ila x ia te m s id o te n ta d a e m e x p e riê n c ia s is o la d a s , te m p o rá ria s e lim itad a s a d e te r m in a d o s a g ru p a m e n to s h u m a n o s , u sa n d o d iv e rs o s tip o s d e d ro g a s . O en sa io m ais e x te n so e o d e m a io r d u ra ç ã o fe ito n o B ra sil, foi ex ecu tad o n a d é c a d a d e 5 0 p o r P in o tti e S o are s24 c o m sal c l o r o q u i n a d o . O m é to d o , n o e n t a n t o , fo i a b a n d o n a d o p o r d ific u ld a d e s té c n ic a s n o seu e m p re g o e p elo re c e io d e q u e a su a to m ad a irre g u la r p ro v o c a s s e o s u rg im e n to e a d isp e rsã o d e ra ças d e
Plasmodium falciparum
c lo ro q u in o -re siste n te s. C o m e fe ito , a d ifu s ã o d e ra ç a s d ePlasmodium
falciparum
p lu rirre s is te n te s n a A m az ô n ia te m sidou m fa to n o to ria m e n te j á c o m p ro v a d o 1 17 27 q u e v e m a u m e n ta r a lim ita ç ã o d a q u im io p ro fila x ia d e
N ú c le o d e M e d ic in a T ro p ic a l e N u triç ã o d a U n iv e rs id a d e de B ra sília , B ra s ília , D F .
Endereço p ara correspondência: D r . J o ã o B a rb e rin o S a n to s. C e n tro d e P e s q u is a e T r a ta m e n to d e M a lá ria d o V a le d o G u a p o r é . A v . L im o e ir o s /n . 7 8 9 7 1 -0 0 0 C o sta M a rq u e s , R O . R e c e b id o p a r a p u b lic a ç ã o e m 1 5 /0 5 /9 1 .
u m a á re a tão v a sta e d e d ifíc il ac esso .
O a p a re c im e n to d e n o v o s a n tim a lá ric o s d e u so sim plificad o, co m efic ie nte ação esq u iz o n ticid a co n tra raças p lu rirre siste n te s e, p ra tic am en te isen to d e efeitos c o la te ra is, re a b re a p o s s ib ilid a d e d e se p o d e r c o n ta r c o m u m q u im io p ro filá tic o e fic ie n te n a p ro te ç ã o d e in d iv íd u o s e x p o sto s à tra n sm issã o m a lá ric a e m u m a á re a en d ê m ic a.
A m e f l o q u i n a , D L - e r y t r o - 2 , 8 - b i s ( t r i f l u o r o m e t h y l ) - a l f a - ( 2 - p i p e r i d y l ) - 4 - q u in o lin e m e th a n o l h y d ro c lo rid ra to , fo i sin te tiz a d a e m 1971 p e lo In s titu to W a lte r-R e e d , c o m re le v a n te su ce sso n o tra ta m e n to d a m a lá ria p lu rirre s is te n te em v á ria s p a rte s d o m u n d o 9 11 25 28.
O p re se n te tra b a lh o re p re s e n ta o p rim e iro te ste q u im io p ro filá tic o c o m a m e flo q u in a n o E sta d o d e R o n d ô n ia , situ ad a n a A m az ô n ia O c id e n ta l B ra sileira , co n sid e ra d a re g iã o m a la ríg e n a h ip e re n d ê m ic a e, ta m b ém , c a ra c te riz a d a co m o á re a d e
Plasmodium
falciparum
c lo ro q u in o -re s is te n te , c u jo s re su lta d o sp re lim in a re s j á fo ra m a p re s e n ta d o s a n te rio rm e n te 26.
M A T E R IA L E M É T O D O S
S a n to s J B , P ra ta A , W anssa E. Q u im ioprofilaxia d a m a lá ria co m m eflo q u in a na A m a z ô n ia B ra sileira . R e v ista da S o cied a d e B ra sileira d e M ed icin a T ro p ica l 2 6 :157-162, ju l-s e t, 1993.
D e in íc io , fo ra m sele c io n a d o s 120 v o lu n tá rio s, 3 0 p a ra c a d a g ru p o d e estu d o . S eis in d iv íd u o s fo ram lo g o e x c lu íd o s a p ó s a tria g e m in icial e n ão fo ram c o m p u ta d o s. O ito in d iv íd u o s d e ix a ra m a área d e e stu d o q u a n d o j á e sta v a m sen d o ac o m p a n h ad o s (1 ap ó s a 1 0 a sem an a e 7 ap ó s a 1 1 a sem an a) suas o b s e r v a ç õ e s f o r a m c o m p u ta d a s e e le s fo ra m su b stitu íd o s p o r 8 n o v o s v o lu n tá rio s . A ssim , co m 6 d esistê n c ia s e 8 su b stitu iç õ e s, o n ú m e ro to tal de p esso a s p a rtic ip a n te s foi ig u al a 122.
O s p a rtic ip a n te s e ra m d o sex o m a sc u lin o , co m id a d e v a ria n d o e n tre 15 e 5 4 an o s. N o e n ta n to , p o r ex c eçã o , 3 m u lh e re s d e 15, 25 e 26 a n o s, fo ra do p e río d o d e g e sta ç ã o , fic a ra m in c lu íd a s n o g ru p o I d o estu d o . A m a io ria d o s p a rtic ip a n te s j á tin h a m eses o u a n o s d e re sid ê n c ia n a á re a , c o m v á rio s ep isó d io s p re g re s s o s d e m a lá ria e to d o s p o d e m ser c o n sid e ra d o s c o m o se m i-im u n e s. F o ra m e x c lu íd o s d a tria g e m as c ria n ç a s c o m m en o s d e 12 an o s, g e sta n te s, id o so s a c im a d e 55 a n o s, p esso a s co m d o en ç as d e b ilita n te s , p esso a s q u e h a v ia m to m ad o a n tim a lá ric o s n a s ú ltim a s 4 sem an a s an tes d e in ic ia r o e stu d o e p e sso a s a lé rg ic a s às su lfo n am id as.
O e s t u d o f o i r a n d ô m i c o , d u p l o - c e g o . S e m a n a lm e n te , n o d ia d e te rm in a d o p a r a ca d a in d iv íd u o , e ra m in g e rid o s 4 c o m p rim id o s d e ig ua l asp e c to , c o n tid o s e m en v e lo p e s lacrad o s e c o m u m có d ig o d e te rm in a d o p a ra c a d a in d iv íd u o q u e só foi a b e rto ap ó s te rm in a d o o e n sa io . O s c o m p rim id o s de p la c e b o tin h a m asp e cto id ê n tic o ao d as d ro g a s a tiv as e c o m p le ta v a m u m n ú m e ro d e 4 q u a n d o o n ú m e ro d e c o m p rim id o s d a d ro g a e x p e rim e n ta d a era m en o s d e q u a tro n o s en v e lo p e s c o rre sp o n d e n te s. C ad a c o m p rim id o d e m e flo q u in a co n tin h a 2 5 0 m g d a b a se e c a d a c o m p rim id o d e F a n s id a r, 5 0 0 m g de su lfa d o x in a + 2 5 m g d e p irim e ta m in a .
O s 122 p a rtic ip a n te s fo ra m d iv id id o s em 4 g ru p o s: o g ru p o I (31 in d iv íd u o s) re ceb e u 5 0 0 m g d e m e flo q u in a a c a d a 4 sem an as; o g ru p o II (32 in d iv íd u o s) re c e b e u 2 5 0 m g d e m e flo q u in a a c a d a 2 sem an as; o g ru p o III (2 9 in d iv íd u o s) re ceb e u u m c ro m p rim id o d e F a n s id a r p o r sem an a; o g ru p o IV (3 0 in d iv íd u o s) re c e b e u a p e n as p lac e b o .
A tria g e m in ic ia l, e m ca d a v is ita sem an al e ao fim d o e stu d o , o in d iv íd u o e ra q u e stio n a d o so b re d o en ç as, p rin c ip a lm e n te so b re sin to m a s e sin ais co m p a tív e is c o m m alária . U m a a m o stra d e san g ue era to m a d a p a ra d e te rm in a ç ã o d o h e m a tó c rito , c o n ta g e m d e le u c ó c ito s e p a ra e sfre g aç o co rad o
p e lo m é to d o d e G ie m s a p a r a p e s q u i s a d e h e m a to z o á rio s e m 4 0 0 c a m p o s m ic ro s c ó p ic o s e m c a d a lâm in a ex a m in a d a.
O t e m p o m é d i o d e o b s e r v a ç ã o e aco m p an h am en to d as p esso as e m ca d a g ru p o (T a b ela 1) foi o seg u in te:
G ru p o I 1 7 , 5 + / - 6 , 2 sem an a s G ru p o II 17 ,1 + / - 6 , 8 sem an a s G ru p o III 1 7 ,6 + / - 7 ,3 se m a n a s G ru p o IV 1 5 ,5 + / - 7 ,7 sem an a s
A s ca u sas d e e x c lu sã o d u ra n te o e s tu d o fo ram : m u d a n ç a d a á re a p a r a o u tr o lo c a l, p e r d a d e c o m p rim id o s, e p isó d io d e m a lá ria a g u d a e re a ç õ e s a d ve rsas.
Tabela 1 - D uração do tratam ento su pressivo da m alária fa lc ip a ru m em qu a tro g ru p o s d e indivíduos u sa n d o m e flo q u in a em d u a s d o s a g e n s , Fansidar e pla ced o .
D u r a ç ã o d o tr a ta m e n to
( s e m a n a s )
G ru p o I
G r u p o II
G r u p o III
G r u p o IV
< 5 _ 1 1 3
5 - 9 5 4 4 4
1 0 - 14 4 8 6 6
15 - 19 8 3 1 5
2 0 - 2 4 14 16 17 12
T o ta l 31 3 2 2 9 3 0
R E S U L T A D O S
O s ca sos d e m a lá ria a g u d a o c o rrid o s e m ca d a g ru p o se d is trib u íra m d a se g u in te fo rm a :
G ru p o I G ru p o II G ru p o III
G ru p o IV
1 p o r
P. falciparum
2
p o r m a lá ria m is ta 3 p o rP. falciparum
1 p o r
P. vivax
2
p o r m a lá ria m ista 2 p o rP. vivax
4
p o r m a lá ria m istaS a n to s JB , P ra ta A , W anssa E. Q u im ioprofilaxia da m a lá ria com m eflo q u in a na A m a zô n ia B rasileira. R evista da S o c ie d a d e B ra sileira d e M ed icin a T ropical 2 6 :157-162, ju l-s e t, 1993.
te ste d e F is c h e r p < 0 ,0 5 .
O m o m e n to d e o c o rrê n c ia d o a taq u e p alú d ico d u ra n te o p e río d o d e ex e cu çã o d a p ro fila x ia , p o d e s e r v is to n a T a b e la 2.
Tabela 2 - M o m en to do aparecim ento d o ataque agudo d e m a lá ria d u ra n te o estudo da p rofilaxia com a m efloquina em du a s diferentes doses, com F a n sid a r e com placebo.
G r u p o N ° d e c a s o s
T ip o d e M a lá r ia
T e m p o d e a p a r e c im e n to
a p ó s o in íc io d a p r o f ila x ia ( s e m a n a s )
I 1 P. fa cip a ru m 8
II 1 m is ta 5
1 m is ta 5
III 1 P. fa lcip a ru m 8
1 P. fa lcip a ru m 13
1 P. fa lcip a ru m 18
1 P. vivax 2
1 m is ta 12
1 m is ta 6
IV 1 P. vivax 15
1 P. vivax 5
1 m is ta 2
1 m is ta 6
1 m is ta 5
1 m is ta 7
E fe ito s co la te ra is - reaçõ es ad v e rsas o c o rre ra m em 1 p ac ie n te d e ca da gru p o (T a be la 3). A s p rin cip a is re açõ e s fo ram d e n e rv o sism o , irrita b ilid a d e , m al- e sta r e d o r ep ig á stric a de in te n sid a d e d is c re ta a m od erada . E m re lação à m efloq uina, é m ais pro v á v el re la c io n á -la s c o m o uso d a d ro g a q u a n d o e s ta foi u sa d a em m a io r d o sag e m (5 0 0 m g d e 4 /4 se m an a s).
N ã o h o u v e n en h u m a a lteraçã o d o h e m a tó c rito em n e n h u m d o s q u a tro gru p o s.
O b se rv o u -se d isc re ta d im in u iç ã o d a c o n ta g e m d o s leu có c ito s an tes e d u ra n te o tra ta m e n to em m u ito s in d iv íd u o s n o s q u atro g ru p o s . N o en tan to , em n e n h u m d o s p artic ip a n te s h o u v e u m a alte ra çã o im p o rta n te d o n ú m e ro d e le u c ó c ito s, d e fo rm a que a le u c o p e n ia n ã o foi con sta ta da e m n e n h u m a das o ca siõ e s em q u e foi checada.
T ra ta m e n to d e doenças c o n c o m ita n te s - dois p a c ie n te s, am b o s do g ru p o II, s o fre ra m doenças co n c o m itan tes: em um , h o u v e q u e im a d u ra s na te rc e ira s e m a n a d e e stu d o e fo i tr a ta d o com te tra c ic lin a p o r 16 d ias; em o u tro , fo ra m detectadas am eb ía se e a sc arid íase, tratad o n a d é c im a sem ana co m tin id a zo l e lev am iz ole. E sses p a c ie n te s não fo ram ex c lu íd o s d o estu do .
D IS C U S S Ã O
T a n to o u so d e 5 0 0 m g d e m e flo q u in a a c a d a 4 sem an as, q u a n to o d e 2 50 m g a ca d a 2 se m a n a s, m o stro u -se e fe tiv o n a su p re ssã o d a m a lá ria e m u m a áre a o n d e a m a lá ria
falciparum
m u ltirre s is te n te éTabela 3 - D istribuição d a s reações colaterais nos indivíduos em tratam ento su pressivo da m alária com m efloquina (em d u a s d osagens) e com Fansidar.
G r u p o N ° d e in d iv . T ip o d e r e a ç ã o
S e v e r id a d e T e m p o d e tr a ta m , ( s e m a n a s )
D u r a ç ã o (d ia s )
R e la ç ã o c o m a d r o g a
I 1 n e r v o s is m o d is c r e ta . 2 2 p o s s ív e l
m a l- e s ta r d is c r e ta 2 2 p o s s ív e l
II 1 fa d ig a d is c r e ta 9 2 r e m o ta
m a l- e s ta r d is c r e ta 9 2 re m o ta
II I 1 n e r v o s im o m o d e r a d a 1 3 p o s s ív e l
ir r ita b ilid a d e m o d e r a d a 2 3 p o s s ív e l
S a n to s JB , P rata A , W anssa E. Q uim io p ro fila xia da m a lá ria com m eflo q u in a na A m a zô n ia B ra sileira . R e v ista d a S o cied a d e B ra sileira d e M ed icin a T ro p ica l 2 6:157-162, ju l-s e t, 1993.
a ltam en te p re v a le n te .
N a lite ra tu ra , te m sid o re c o m e n d a d a a d o se de 2 5 0 m g d e m e flo q u in a p o r sem an a p a ra p ro fila x ia 4 31. P o ré m , n o s tra b a lh o s d e F e lix e c o ls 11, a m eia v id a da m e flo q u in a foi a v a lia d a e m m ais d e 2 0 dias e, em 2 1 ,6 d ia s, em m éd ia, p o r D e S o uz a e c o ls 8 em pa c ie n tes b ra s ile iro s sem i-im u n es. C om b ase em n o sso s re su lta d o s, c o n c lu ím o s q u e o esp a ço de te m po e n tre a s a d m in istra ç õ e s d a d ro g a p o d e rá ser m ais d ila ta d o , sem p re ju íz o d o e feito su p re ssiv o .
A s tr ia g e n s c lín ic a s c o m a m e f lo q u in a co n d u z id a s n o B ra sil n a d éc ad a d e 80, m o stra ra m u m a a lta efic á c ia te ra p ê u tic a d e sta d ro g a , e n tre 98 % e 1 0 0 % 2. N o e n ta n to , re la to s e sp o rá d ic o s d e m alária m e flo q u in o -re siste n te tê m o c o rrid o p rin c ip a lm e n te n a Á fric a e n o S u d este A siá tic o 2 3 4 5 12 15 16 21
in c lu siv e re sistê n c ia c ru z a d a e n tre m e flo q u in a e h a lo fa n trin e 10. D ia n te d isto , é p o sta em d ú v id a a v a lid a d e d a p ro fila x ia c o m a m e flo q u in a n aq u e la s re g iõ e s21.
N o in tu ito d e re ta rd a r a em e rg ê n c ia d e raça s do
Plasmodium falciparum
re sis te n te s à m eflo q u in a, te m sid o p re c o n iz a d a a p ro fila x ia co m a assoc ia çã o m e f lo q u in a - s u lf a d o x in a -p irim e ta m in a (M S P )32. E n tre ta n to , a lé m d o s te m id o s e fe ito s co la te ra is dos c o m p o sto s su lfô n ic o s4 22, j á o c o rre n a A m az ô n ia B rasileira a re sistê n c ia d oPlasmodium falciparum
à c o m b in aç ão s u lfa d o x in a -p irim e ta m in a 1227, o q u e p o d e te r sid o a ra zão d a s fa lh a s en c o n tra d a s n este e s t u d o n o g r u p o q u e u s o u F a n s i d a r , co m p a ra tiv a m e n te ig u ais às d o g ru p o p lac e b o . D e sta form a, e x iste o risc o potencia l d e ap arecim en to d e ce p as re sis te n te s à c o m b in aç ão M S P e, o seu em p re g o co m o p ro filá tic o d e m assa n as áreas en d êm ic as n ão d e v e s e r p re c o n iz a d o .
A m e flo q u in a foi b e m to le ra d a e as reaç õe s c o la te ra is fo ra m m ín im a s e in fre q ü e n te s , em c o n c o rd â n c ia co m o u tro s e stu d o s re alizad o s co m esta d ro g a 4 6 7 9 22
26.
A b a ix a fre q ü ê n c ia d e efeito s co la te ra is c o m a m e flo q u in a so z in h a e a su a efic ácia co m o p ro filá tic o , c o m p a ra d a c o m o F a n sid a r, s u g e r e m q u e e la p o s s a s e r u s a d a n a s á re a s p lu rirre s is te n te s p e lo s v ia ja n te s q u e v isita m estas áreas p o r tem p o lim ita d o 4 13. H á su sp eitas d e q u e a q u im io p ro fila x ia p ro lo n g a d a n o s p ro g ra m a s de c o n tr o le , p o s s a c a u s a r d e p r e s s ã o d a s g a m a - g lo b u lin a s sé ric a s, in te rfe rin d o n o d esen v o lv im en to d o s a n tic o rp o s a n tip la s m ó d io s n a s p o p u la ç õ e sp ro te g id a s 14. P o r o u tro la d o e x is te o te m o r d e d ifu são d a re sistê n c ia à d ro g a : e x p e rim e n ta lm e n te , P e te rs e c o ls 20 o b s e rv a ra m u m a te n d ê n c ia d a re sistê n c ia à m e flo q u in a n a m a lá ria d e ro e d o re s , so b p re ssã o d a d ro g a . N a A m a z ô n ia V e n e z u e la n a fo ram en c o n trad as ce p as d e
P. falciparum
re sisten te sin vitro
à m e flo q u in a 18. A lé m d is s o , e x is te a p o s s ib ilid a d e d e r e s is tê n c ia c r u z a d a e n tr e a m eflo q u in a e o u tra s d ro g a s c o m o , p o r e x e m p lo , ao h a lo fa n trin e 10. R e c e n te m e n te , te m a p a re c id o n a lite ra tu ra re la to s s o b re s é ria s re a ç õ e s a d v e rsa s n e u ro ló g ic a s e p siq u iá tric a s c a u sa d a s p e lo u so p ro filá tic o d a m e flo q u in a , c o m m a io r ris c o e m p esso as c o m h is tó ria d e d o e n ç a e p ilé p tic a e m an íac o - d ep re ssiv a 23 30. A m e flo q u in a n ã o d e v e s e r in d ic a d a c o m o p ro filá tic o p a ra p esso a s m o ra n d o e m á re a s end êm ic as.N a A m az ô n ia B ra s ile ira , o n d e a m e flo q u in a n ão foi co m e rc ia liz a d a e o seu u so te m se re s trin g id o à te ra p ê u tic a , so b o c o n tro le d a F N S , c o n c o rd a n d o co m o p e n sa m e n to d e S tu rc h le r29, a m e flo q u in a p o d e se r c o n sid e ra d a a in d a u m a e x c e le n te o p çã o p ro filá tica ind icada ape nas a o u so re strito d e v ia ja n te s p a ra as áreas d e tra n sm issã o p o r te m p o lim ita d o , em casos es p e ciais a se re m d e c id id o s p o r esp e c ia lista s. C o m b ase n o s re su lta d o s a q u i o b tid o s , as d o ses p ro filá tic a s re c o m e n d a d a s s e ria m d e 5 0 0 m g d e m e flo q u in a a ca d a 4 sem an a s o u , d e 2 5 0 m g a ca d a 2 sem ana s.
S U M M A R Y
In a random ised do u b le b lin d stu d y 122 volunteers living in an endem ic m a la rio u s a rea in A m a zo n ia n R ondonia State w ere d ivid ed into 4 g ro u p s to study m alaria supression. The fi r s t g ro u p received SOOmg o f m efloquine every m onth, g ro u p II 25 0 m g every two w eeks, group III a ta b leto fF a n sid a r (500m g sulphadoxine + 25m g pyrim eth a m in e) a w eek a n d g ro u p IV p la c e b o . A cu te attacks o f m alaria o ccu red in o n e individ u a l in gro u p I, 2 su b ject in g ro u p II, a n d 6 in dividuais in groups 111 e IV. P rotection with m eflo q u in e w as significant com pared with the p la c e b o group. B o th treatm ent regim ens with m efloquine w ere effective su p ressa n ts in an area o f high p r e v a le n c e o f d ru g m u ltiresista n t P la s m o d iu m f a lc ip a r u m transm ission.
S a n to s J B , P ra ta A , W anssa E. Q uim ioprofilaxia da m a lá ria com m eflo q u in a na A m a zô n ia B ra sileira . R evista da S o cied a d e B ra sile ira d e M ed icin a T ro p ica l 26:1 5 7 -1 6 2 , ju l-s e t, 1993.
A G R A D E C IM E N T O S
O s a u to re s a g ra d e c e m a o s L a b o ra tó rio s R o ch e p e lo fo rn e c im e n to d a m e flo q u in a e a u x ílio p ara re a liz a ç ã o d e ste tra b a lh o . T a m b é m , e x p ressam seu a g ra d e c im e n to a o C o m a n d o d o 5o B atalhã o de E n g e n h a ria e C o n s tru ç ã o , P o rto V e lh o , R O p o r c o lo c a r - n o s à d is p o s iç ã o o s e u la b o ra tó rio e in sta la ç õ e s d e ca m p o .
R E F E R Ê N C IA S B IB L IO G R Á F IC A S
1. A le c r im M G C . E s tu d o d a r e s is tê n c ia d o Plasmodium fa lc ip a r u m à s d r o g a s a n ti- m a lá r ic a s in vivo e in vitro n a A m a z ô n ia . T e s e d e M e s tr a d o e m M e d ic in a T r o p ic a l. U n iv e r s id a d e d e B r a s ília , B r a s ília , 1 9 8 1 . 2 . B jo r k m a n A , P h illip s - H o w a r d P A . T h e e p id e m io lo g y
o f d r u g - r e s i s t a n t m a la r ia . T r a n s a c t io n s o f t h e R o y a l S o c ie ty o f T r o p ic a l M e d ic in e a n d H y g ie n e 8 4 :1 7 7 - 1 8 0 , 1 9 9 0 .
3 . B r a s s e u r P , K o n a m a n o J , M o y o n R S , D r u ilh e P . E m m e r g e n c e o f m e f lo q u in e - r e s is ta n t m a la r ia in Á f r i c a w ith o u t d r u g p r e s s u r e . T h e L a n c e t 3 3 6 :5 9 , 1 9 9 0 .
4 . B r e c k n r i d g e A . R is k s a n d b e n e f its o f p r o p h y la c tic a n ti m a la r ia ld r u g s .B r itis h M e d ic a i J o u r n a l 2 9 9 : 1 0 57 -
1 0 5 8 , 1 9 8 9 .
5 . C h ip p a u x J P , M a s s o u g b o d ji A , A k o g b e to M , J o s s e R , Z o h o u n T , S a d e l e r B C . E v o l u t i o n d e la c h im io s e n s ib ilité d e Plasm odium fa lcip a ru m a la c h lo r o q u in e e t a la m é f lo q u in e a u B é n in e n tr e 1 9 8 0 e t 1 9 8 9 . B u lle tin d e la S o c ie té d e P a th o lo g ie E x o tiq u e 8 3 : 3 2 0 - 3 2 9 , 1 9 9 0 .
6 . C l y d e D F , M c C a r th y V C , M i ll e r R M , H o r n ic k R B . S u p r e s s iv e a c tiv ity o f m e f lo q u in e in s p o r o z o ite - in d u c e d h u m a n m a la r ia . A n tim ic r o b ia l A g e n ts a n d C h e m o t h e r a p y 9 : 3 8 4 - 3 8 6 , 1 9 7 6 .
7 . D e S o u z a J M . M e f l o q u i n e c l i n i c a i t r i a l s - T h e r a p e u t ic a l e x p e r i e n c e w ith m e f lo q u in e a lo n e a n d in c o m b in a tio n (M S P ) in b r a z ilia n m a le s u b je c t w ith f a lc ip a r u m m a la r ia . M e m ó r ia s d o In s titu to O s w a ld o C r u z 8 1 ( s u p l I l) :2 5 9 - 2 6 8 , 1 9 8 6 .
8 . D e S o u z a J M , H e iz m a n n P , S c h w a r tz D E . S in g le - d o s e k in e t ic s o f m e f lo q u in e in B ra z ilia n m a le su b je c ts. B u lle tin o f t h e W o r l d H e a lth O r g a n iz a tio n 6 5 :3 5 3 - 3 5 6 , 1 9 8 7 .
9 . D o b e r s t in E B , P h in tu y o th in P , N o e y p a tim a n o n d h S , T e e r a k i a r t j a m j o m C . S in g le - d o s e th e r a p y o f f a l c i p a r u m m a l a r i a w i t h m e f l o q u i n e o r p y r im e th a m in e - s u lf a d o x in e . B u lle tin o f th e W o r ld H e a lth O r g a n iz a tio n 5 7 :2 7 5 - 2 7 8 , 1 9 7 9 .
1 0 . F e li x R , G a y F , L y o g o u b i A , B u s to s M D G , D iq u e t B , D a v is M , G e n tilin i M . R é s is ta n c e c r o i s e é a la
m e f lo q u in e e t a l ’h a lo f a n tr in e lo r s d ’u n p a lu d i s m e a Plasm odium fa lcip a ru m c o n tr a c té e n S ie r r a L e o n e . B u lle tin d e la S o c ie té d e P a th o lo g ie E x o tiq u e 8 3 :4 3 - 4 5 , 1 9 9 0 .
1 1. F e li x H , G e n tilin M . L a m e f lo q u i n e - R a p p o r t p r e lim in a ir e . In: R e s u m s d e le D e u x ié m e C o n g r é s d e la S o c ie té M e d i te r r a n é e n n e d e C h im io th e r a p ie , N ic e , F r a n c e , 1 9 8 0 .
12. G a y F , B i n e t M H , B u s to s M D G , R r o u v e ix B , D a n is M , R o y C , G e n tilin i M . M e f lo q u in e f a ilu r e in c h ild c o n tr a c tin g f a lc ip a r u m m a la r ia in w e s t A f r ic a . T h e L a n c e t 3 5 5 :1 2 0 - 1 2 1 , 1 9 9 0 .
13. G ille s H M . T h e tr e a tm e n t a n d p r o p h y la x is o f m a la ria . A n n a ls o f T r o p ic a l M e d ic in e a n d P a r a s ito lo g y 8 1 :6 0 7 - 6 1 7 , 1 9 8 7 .
14. G r e e n w o o d B M . T h e i m p a c t o f m a l a r i a c h e m o p r o p h y la x is o n th e im m u n e sta tu s o f A f r ic a n s . B u l l e t i n o f t h e W o r l d H e a l t h O r g a n i z a t i o n 6 2 ( s u p p l) :6 9 - 7 5 , 1 9 8 4 .
15. K a r w a c k i J J , W e b s t e r H K , L im s o n w o n g N , S h a n k s G D . T w o c a s e s o f m e f lo q u in e r e s is t a n t m a la r ia in T h a ila n d . T r a n s a c tio n s o f th e R o y a l S o c ie ty o f T r o p ic a l M e d ic in e a n d H y g ie n e 8 3 :1 5 2 - 1 5 3 , 1 9 8 9 . 16. K ilia m i V A E B , M k u f y a A R , K ila m a W L . L o w
r e s is ta n c e o f P lasm odium fa lcip a ru m to m e f lo q u in e in T a n g a r e g io n T a n z a n i a . T r a n s a c t io n s o f t h e R o y a l S o c ie ty o f T r o p ic a l M e d ic in e a n d H y g ie n e 8 3 :1 6 2 - 1 6 4 , 1 9 8 9 .
17 . K r e m s n e r P G , Z o tt e r G M , F e ld m e ie r H , B ie n z le V , J a n s e a - R o s s e c k R , G r a n i n g e r W , R o c h a M , W e r n s d o r f e r W H . D if f e r e n c e s in d r u g r e s p o n s e o f Plasm odium fa lcip a ru m w ith in a n a r e a o f t h e A m a z o n R e g io n . T ra n s a c tio n s o f t h e R o y a l S o c ie ty o f T ro p ic a l M e d ic in e a n d H y g ie n e 8 3 :1 5 8 - 1 6 1 , 1 9 8 9 . 1 8 . M a y n a id é M , P e c e n o C , N o r ie g a P - L , Y a r z a b a l L .
S u s c e p tib ility o f P lasm odium fa lcip a ru m s tr a in s to c h lo r o q u in e a n d m e f lo q u in e in th e A m a z o n a s F e d e ra l T e r r i to r y o f V e n e z u e la . T r a n s a c t io n s o f th e R o y a l S o c ie ty o f T r o p ic a l M e d ic in e a n d H y g ie n e 8 3 :5 8 6 - 5 8 8 , 1 9 8 9 .
1 9. N o s te n F , T e r k u il e F , C h o n g s u p h a ja is id d h i T , L u x e m b u r g e r C , W e b s t e r H K , E d s te in M , P h a ip u n L , K y a n L T , W h i t e N J . M e f lo q u in e - r e s i s t a n t f a lc ip a r u m m a la r ia o n th e T h a i - B u m e s e b o r d e r . T h e L a n c e t 3 3 7 : 1 1 4 0 - 1 1 4 3 , 1 9 9 1 .
2 0 . P e t e r s W , P o r t u s J , R o b in s o n B L . T h e c h e m o th e r a p y o f r o d e n t m a la r ia . X X V I I I , T h e d e v e lo p m e n t o f r e s is ta n c e to m e f lo q u in e (W R 1 4 2 ,1 9 0 ) . A n n a ls o f T r o p ic a l M e d ic in e a n d P a r a s ito lo g y 7 1 :4 1 9 - 4 2 6 , 1 9 7 7 .
2 1 . P e te r s e n E , H o g h B , B y g b je r g I C , B la c k F T . M a la r ia c h e m o p r o p y la x is : W h y m e f lo q u in e ? T h e L a n c e t 3 3 6 :8 1 1 , 1 9 9 0 .
S a n to s JB , P ra ta A , W anssa E. Q uim io p ro fila xia da m a lá ria com m e flo q u in a na A m a zô n ia B ra sileira . R e v ista d a S o cied a d e B ra sileira d e M ed icin a T ro p ica l 26:1 5 7 -1 6 2 , ju l-s e t, 1993.
o f m a la r ia in tr a v e ll e r s : c o m p a r is o n o f d r u g re g im e n s b y m e a n s o f r is k - b e n e f it a n a ly s i s . T h e L a n c e t 1:1 2 5 6 - 1 2 6 1 , 1 9 8 6 .
2 3 . P h illip s - H o w a r d P A , B jo r k m a n A B . A s c e r ta in m e n t o f r is k o f s e r io u s a d v e r s e r e a c tio n s a s s o c ia te d w ith c h e m o p r o p h y la t ic a n t im a la r i a ld r u g s . B u ll e ti n o f th e W o r ld H e a lth O r g a n iz a tio n 6 8 :4 9 3 - 5 0 4 , 1 9 9 0 . 2 4 . P in o tti M , S o a r e s R . A e r r a d ic a ç ã o d a m a lá r ia c o m
s a l c lo r o q u in a d o . R e v is ta B r a s ile ir a d e M a la r io lo g ia e D o e n ç a s T r o p ic a is 8 :2 5 3 - 2 6 5 , 1 9 5 6 .
2 5 . P o n n a p a h a m J T . M e f lo q u in e in th e tr e a tm e n t o f m a la r ia a p r e l im in a r y s tu d y . A b s tr a c t o f th e lO th C o n g r e s s o f T r o p ic a l M e d ic in e a n d M a la r ia . M a n ila , P h ilip p in e s p . 9 - 1 5 , 1 9 8 0 .
2 6 . P r a ta A , S a n to s J B , F e r r e i r a l , L e im e r R . S u p r e s s iv e tr e a tm e n t o f m a la r ia in th e A m a z o n R e g io n . In: A b s tr a c ts o f th e X I I n te r n a tio n a l C o n g r e s s o f T r o p ic a l M e d ic in e a n d M a la r ia . C a lg a r y (C a n a d á ) p . 1 2 2 , 1 9 8 4 .
2 7 . R e y e s S , O s a n a i C H , P a s s o s A D C . R e s is tê n c ia in vivo d o P la sm o d iu m fa lc ip a r u m à s 4 a m in o
-q u in o le in a s e à a s s o c ia ç ã o s u lfa d o x in a - p ir im e ta m in a . II - E s tu d o d e M a n a u s , A m a z o n a s 1 9 8 3 - 1 9 8 4 . R e v is ta B r a s i le i r a d e M a l a r i o l o g i a e D o e n ç a s T r o p ic a is 3 8 :3 7 - 4 4 , 1 9 8 6 .
2 8 . S a n to s J B , P r a ta A . T r a ta m e n to d e 7 5 p a c ie n te s p o r t a d o r e s d e m a lá r ia p e lo P. fa lc ip a r u m e m P o r to V e lh o (R O ), c o m m e f lo q u in a . R e v is ta d a S o c ie d a d e B r a s ile ir a d e M e d ic in a T r o p i c a l 2 1 : 1 8 1 - 1 8 5 , 1 9 8 8 . 2 9 . S tu r c h le r D . M a l a r ia p r o p h y l a x is in tr a v e ll e r s : th e
c u r r e n t p o s itio n . E x p e r ie n tia 4 0 :1 3 5 7 - 1 3 6 2 , 1 9 8 4 . 3 0 . S tu r c h le r D , H a n d s c h in J , K a is e r D , K e r r L ,
M i t t e l h o l z e r M L , R e b e r R , F e r n e x M . N e u r o p s y c h i a tr i c s i d e e f f e c ts o f m e f lo q u in e . T h e N e w E n g la n d J o u r n a l o f M e d i c in e 3 3 3 :1 7 5 2 - 1 7 5 3 , 1 9 9 0 .
3 1 . W e m s d o r f e r W H . C u r r e n t a p p r o a c h e s to m a la r ia c h e m o th e r a p y a n d p r o p h y l a x is . P a r a s ito l o g y T o d a y 2 :2 2 0 - 2 5 3 , 1 9 8 6 .
