Efeitos neurotóxicos de levobupivacaína e fentanil sobre a medula espinhal de ratos.

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REVISTA

BRASILEIRA

DE

ANESTESIOLOGIA

PublicaçãoOficialdaSociedadeBrasileiradeAnestesiologia

www.sba.com.br

ARTIGO

CIENTÍFICO

Efeitos

neurotóxicos

de

levobupivacaína

e

fentanil

sobre

a

medula

espinhal

de

ratos

Yesim

Cokay

Abut

a,∗

,

Asli

Zengin

Turkmen

b

,

Ahmet

Midi

c

,

Burak

Eren

d

,

Nese

Yener

c

_e

_Asiye

_Nurten

b

a_Departamento_de_{Anestesiologia,}_Kanuni_Sultan_Suleyman_Education_and_Training_Hospital,_Istambul,_Turquia b_Departamento_de_Fisiologia,_Faculty_of_Medicine,_Yeni_Yuzyil_University,_Istambul,_Turquia

c_Departamento_de_Patologia,_Faculty_of_Medicine,_Maltepe_University,_Istambul,_Turquia

d_Departamento_de_{Neurocirurgia,}_Bakirkoy_Sadi_Konuk_Education_and_Training_Hospital,_Istambul,_Turquia

Recebidoem20dejaneirode2013;aceitoem15dejulhode2013 DisponívelnaInternetem28deoutubrode2014

PALAVRAS-CHAVE

Levobupivacaína; Neurotoxicidade; Fentanil

Resumo

Justificativa: Oobjetivodesteestudofoicompararosefeitosneurotóxicosdaadministrac¸ão porviaintratecaldelevobupivacaínaefentanilesuasmisturassobreamedulaespinhalde ratos.

Métodos: Oexperimentocompreendeuquatrogruposquereceberammedicamentoeumgrupo

controle.Osratosforamsubmetidosainjeçãodesalina(15␮L)oufentanil(0,0005␮g/15mL), levobupivacaínaa0,25%(15␮L)efentanil(0,0005␮g+levobupivacaínaa0,25%/15␮L)porvia intratecaldurantequatrodias.Otestedeplacaquentefoiusadoparaavaliarafunção neuro-lógicaapóscadainjeçãonosminutoscinco,30e60.Cincodiasapósaúltimainjeçãolombar, secçõesdamedulaespinhalentreosníveisvertebraisT5eT6foramobtidasparaanálise histo-lógica.Usamosumescorecombasenaavaliaçãosubjetivadonúmerodeneurônioseosinofílicos (neurôniosvermelhos),oquesignificadegeneraçãoneuronalirreversível.Essesneurônios refle-temonúmeroaproximadodeneurôniosemdegeneraçãopresentesnasáreasneuroanatômicas afetadasdaseguinteforma:1=nenhum;2=1-20%;3=21-40%;4=41-60%e5=61-100% neurô-niosmortos. Umescore neuropatológicoglobal foi calculado paracada rato pela somados escorespatológicosparatodasasáreasexaminadasdamedulaespinhal.

Resultados: Nosresultados doTPQ,comparando ogrupocontrole, alatênciaanalgésicafoi

estatisticamenteprolongadaparatodososquatrogrupos.

Eminvestimentoneuropatológico,osgruposfentanilefentanil+levobupivacaína apresenta-ramdegenerac¸ãoneuronalemcontagenssignificativamentemaisaltasdiqueosgruposcontrole esalina.

Conclusões: Essesresultadossugeremquefentanilelevobupivacaína,quandoadministrados

por via intratecal em ratos, se comportam de forma semelhante à ac¸ão analgésica, mas

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:yesimabut2000@yahoo.com(Y.C.Abut).

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fentanilpodeserneurotóxicoparaamedulaespinhal.Nãohouvedegenerac¸ãosignificativacom levobupivacaína,masogrupofentanilapresentoudegenerac¸ãosignificativa.

KEYWORDS

Levobupivacaine; Neurotoxicity; Fentanyl

Neurotoxiceffectsoflevobupivacaineandfentanylonratspinalcord

Abstract

Background: Thepurposeofthestudywastocomparetheneurotoxiceffectsofintrathecally administeredlevobupivacaine,fentanylandtheirmixtureonratspinalcord.

Methods:In experiment,therewerefour groupswithmedicationandacontrolgroup.Rats

wereinjected15␮Lsalineorfentanyl0.0005␮g/15␮L,levobupivacaine0.25%/15␮Land fen-tanyl0.0005␮g+levobupivacaine0.25%/15␮L intrathecallyforfourdays.Hotplatetestwas performedtoassessneurologicfunctionaftereachinjectionat5th,30thand60thmin.Five daysafterlastlumbalinjection,spinalcordsectionsbetweentheT5andT6vertebrallevels wereobtained forhistologic analysis.Ascore basedonsubjectiveassessmentofnumberof eosinophilicneurons---Redneuron ---whichmeans irreversibleneuronaldegeneration.They reflecttheapproximatenumberofdegeneratingneuronspresentintheaffected neuroanato-micareasasfollows:1,none;2,1---20%;3,21---40%;4,41---60%;and5,61---100%deadneurons.An overallneuropathologicscorewascalculatedforeachratbysummatingthepathologicscores forallspinalcordareasexamined.

Results:In the results ofHPT, comparing the control group, analgesic latency statistically prolongedforallfourgroups.

Inneuropathologicinvestment,thefentanylandfentanyl+levobupivacainegroupshave sta-tisticallysignificanthighdegenerativeneuroncountsthancontrolandsalinegroups.

Conclusions:Theseresultssuggestthat,whenadministeredintrathecallyinrats,fentanyland levobupivacainebehavesimilarforanalgesicaction,butfentanylmaybeneurotoxicforspinal cord.Therewasnosignificantdegenerationwithlevobupivacaine,butfentanylgrouphashad significantdegeneration.

Introduc

¸ão

Oaumentodeevidênciaslaboratoriais1-5 _sugere_que _todos

os anestésicos locais são potencialmente neurotóxicos e que o dano neurológico após o bloqueio neuraxial pode resultar do efeito direto de medicamentos neurotóxicos. Atualmente, a bupivacaína comercialmente disponível é uma mistura racêmica de enantiômeros S (-) e R (+). O seu enantiômero isolado, S (-) levobupivacaína, tem potencialinferiorparaproduzirtoxicidadenosistema ner-vosocentralecardiovasculardoqueoR(+)bupivacaínaem animaisesereshumanos.6-8_Em_abordagem_clínica,_o princi-palobjetivodaadministrac¸ãodeopiáceosporviaespinhal éreduziradose doanestésico localparamaximizar a efi-cáciae minimizar osefeitos colaterais dos medicamentos queatuamnosistemanervoso central.Osopiáceos lipofí-licos,comofentanil,sãocomumenteadministradosporvia espinhalemadultos.Hápoucosrelatosqueabordam espe-cificamenteahistologia, fisiologiaou evidência clínicade neurotoxicidade com a administrac¸ão de fentanil por via espinhal.9,10

Nopresenteestudo,investigamosserepetidasinjec¸ões

embolus intratecalde fentanil,levobupivacaínae desua

combinac¸ãopodemserneurotóxicasparaamedulaespinhal emmodeloderato.

Métodos

O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pes-quisa e Uso de Animais da Universidade de Istambul (Número: 26; 25/02/2010). Todos os experimentos foram feitos no Departamento de Neurociências do Instituto de Medicina Experimental,UniversidadedeIstambul(Detae). O experimento foi conduzido em ratos albinos Wistar, 6-8 meses de idade, com peso de 240-320g. Os ani-mais foram alocados em cinco grupos de oito cada. O grupocontrole nãorecebeumedicamento. Apóso posi-cionamentoem decúbitoventral e araspagem dospelos, sob condições assépticas e sem anestésicos, os seguin-tesmedicamentosforaminjetadosporviaintratecal,uma vez por dia e no mesmo horário, durante quatro dias, no espaço intervertebral L4-5: solução isotônica (grupo salina),50␮g.mL---1defentanil(grupofentanil),2,5mg.mL---1 levobupivacaína(grupolevobupivacaína)ou50␮g.mL---1 de fentanil+2,5mg.mL---1 _de _{levobupivacaína} _(grupo

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Tabela1 DensidadedoLCR,salinaisotônica, levobupiva-caínaefentanila37◦_C

37◦_C

LCR 1,000646±0,000086

Salina 0,99951±0,00001

Levobupivacaína---2,5mg/mL 0,99985±0,00002

Fentanil 0,99333±0,00002

soluc¸õesforampreparadaseinjetadasatemperatura

ambi-ente (20-24◦C). Como a implantac¸ão crônica de cateter

intratecal pode induzir danosao tecido,11,12 _preferimos _a

técnicadeinjeçãointratecalemvezdecateterintratecal.A funçãoneurológicafoiobservadaeostestesdeplacaquente (TPQ) mensurados nos minutos cinco, 30 e 60, durante quatrodiasseguidosdepoisdecadaadministraçãodo medi-camento.ArespostaaoTPQ foiavaliadacom acolocação dosratossobreumaplacametálicamantidaa45◦_C._A

latên-ciaentreacolocaçãodoanimalsobreaplacaearesposta comportamental foi registrada. A resposta de lamber as patas traseiras foi observada na maioria dos animais; no restante, otempodecorteem que oanimal respondeao tentarpularfoide15s. Ostestescomportamentaisforam feitosporumneurocientista,cegadoparaadesignaçãodos grupos.Afunçãomotoradosmembrosposterioresfoi avali-adabilateralmenteeseclassificouobloqueiomotorcomo: 0,nenhum;1,parcialmentebloqueadoe2,completamente bloqueado.13_O_bloqueio_motor_foi_classificado_como_nenhum quando o rato não apresentou fraqueza muscular visível das patas e a marcha era normal; parcialmente bloque-adoquandoosmembrossemoviam,masnãosustentavam o animal; completamente bloqueado quando os membros estavamflácidos,semresistênciadetectávelàextensãodos mesmos.Osanimaisforamexaminados30minutosantese apóscadainjeção.Osanimaiscomproblemademovimento dacaudaoudisfunçãomotoradosmembrosposterioresnão foramusadosnos experimentos.Oseguinteparâmetro foi mensuradoeregistradoduranteumperíododeduashoras: bloqueiosensorial,determinadopelarespostaaotesteda pinçahemostática.Apóscadainjeção,osratosforam man-tidos em regime de12horas claro/escuro e alojados com livreacessoacomidaeágua.

Avaliac¸ãohistológica

Apósoúltimoexamefuncional,osratosforamsacrificados com doses elevadas de pentobarbital (100mg.kg), admi-nistradas por via intraperitoneal. A medula espinhal foi excisada por um neurocirurgião, cegado para a alocação dosgruposeparaosresultadosdasmensurações comporta-mentais.Paradescobriradispersãocranialdosanestésicos locais, assecções damedula espinhalobtidas a partir de T5-6foramusadas paraa avaliaçãoqualitativa.Amedula espinhalfoi fixada em formalinatamponada neutraa10% durantesete dias.Ostecidosforamexpostos aformalina, álcool,xiloleparafinacomousodemáquina(Thermo Shan-don Exelsior ES) e embebidos em parafina com o uso de técnicasderotina.Amedulafoicortadaemlâminasde2␮m comaajudadeummicrótomotiporotary(ThermoShandon Finesse325).Ostecidosforamcoradoscomhematoxilinae

eosinae avaliadospormicroscopiadeluz(Olympus CX31) porum patologista,cegadopara a designação dos grupos eparaosresultadosdasmensuraçõescomportamentais.A primeiraalteraçãoneuropatológicaobservadanosratosfoi adegeneração aguda deneurônio eosinofílico.14 _Os_graus dasalteraçõesneuropatológicasdentrodeumadeterminada regiãoanatômicaforampontuados combase na avaliação subjetiva do número e distribuição dos neurônios eosino-fílicos (neurônio vermelho), o que significa degeneração neuronalirreversível.Elesrefletemonúmeroaproximadode neurôniosemdegeneraçãopresentesnasáreas neuroanatô-micasafetadasdaseguinteforma:1,nenhum;2,1-20%;3, 21-40%;4,41-60%;5,61-100%neurôniosmortos.Umescore neuropatológico global foi calculado para cada rato, com asomadaspontuações patológicas paratodasasmedulas espinhais,10áreasexaminadasparacadapreparação.

Análiseestatística

OsresultadosdoTPQforamavaliadoscomousodaanálise devariânciasimples(Anova),seguidopelotestepós-hocde Dunnettpara comparartodososgrupos com o grupo con-trole.

Para o exame detolerância, os valoresde latênciado TPQdosegundo,terceiroequartodiasforamcomparados comosresultadosdoprimeirodiadecadagrupoeoteste AnovaseguidopelotestedeDunnetforamfeitos.Afunção motoranãofoiavaliada porquetodososanimais apresen-tavam nível zero dafunção motora. O grau de alteração neuropatológicadamedulaespinhalfoiavaliadocomoteste deKruskal-Wallis e o testeU de Mann-Whitney.Um valor p<0,05emAnovafoiconsideradosignificativo.

Resultados

Todososratoscompletaramoexperimentoeforamincluídos naanálisededados.Todososanimaisserecuperaram total-mente,estavamacordadoseativamentemóveis,comendo ebebendonormalmente30minutosapósainjec¸ão.Durante o experimento, o bloqueio motor não foi observado em nenhumdosratos. Nenhumanimal apresentoulesões visí-veisousangramentodamedulaespinalquandoamedulafoi excisadanofimdoexperimento.

As latências no TPQ foram prolongadas para todos os gruposemcomparac¸ãocomogrupocontrolesembloqueio motor.

OsresultadosdalatêncianoTPQnoprimeiro,segundo, terceiro e quartodias nos minutos cinco,30 e 60 podem servistos na tabela 2. No quintominuto, as latências no TPQforamsignificativamenteprolongadasnosgrupossalina (p<0,02), fentanil e fentanil+levobupivacaína (p<0,05), em comparac¸ãocom o grupocontrole. No 30◦ _minuto, _as

latências no TPQ aumentaram de forma estatisticamente significativanosgrupos salina(p<0,02),fentanil(p<0,01) e fentanil+levobupivacaína (p<0,02), em comparac¸ão com o grupo controle. Verificou-se que os valores do TPQ para os grupos levobupivacaína (p<0,01) e fen-tanil+levobupivacaína (p<0,02) foram significativamente diferentesdosvaloresdogrupocontroleno60◦_minuto.

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Tabela2 Efeitosdotratamentofarmacológicorepetidonodesenvolvimentodatolerância

Grupo n Latênciaemplacaaquecida

Dia1 Dia2

5min 30min 60min 5min 30min 60min

Controle 8 1,3±0,3 1,3±0,2 1,3±0,2 1,1±0,1 1,3±0,2 1,4±0,3

Salina 8 5,3±1,3 3,9±0,3 2,9±0,6 3,9±0,7 2,1±0,3a _2,3_±_0,3

Fentanil 8 4,9±0,.7 4,4±0,9 1,8±0,3 3,1±0,6b _2,5_±_0,5 _2,1_±_0,4 Levobupivacaína 8 3,9±1,0 3,3±0,5 3,5±0,8 2,8±0,5 2,4±0,5 2,4±0,5 Fentanil+levobupivacaína 8 4.9±1,1 3,8±0,7 3,4±0,4 2,9±0,3 3,1±0,9 3,4±0,5

Dia3 Dia4

5min 30min 60min 5min 30min 60min

Controle 8 1,3±0,1 1,4±0,1 1,3±0,2 1,3±0,2 1,3±0,2 1,4±0,2

Salina 8 2,7±0,6 2,1±0,1a _2,6_±_0,2 _3,1_±_0,6 _3,6_±_0,3 _2,8_±_0,4

Fentanil 8 2,5±0,2c _2,5

±0,4 3,5±0,6d _2,6

±0,3c _3,0

±0,5 3,6±0,5e

Levobupivacaína 8 2,8±0,6 3,0±1,0 3,4±0,6 3,3±1,2 3,3±0,9 3,6±0.7 Fentanil+levobupivacaína 8 1,8±0,3b _3,0

±0,5 3,8±0,8 3,8±0,8 2,9±0,4 3,4±0,4

n,númerodeanimais.

Valoresexpressoscomomédia±DP.

a_p_<_0,001_comparado_ao_Dia_1,_valor_no_minuto_30. b _p_<_0,02_comparado_ao_Dia_1,_valor_no_minuto_5. c _p_<_0,01_comparado_ao_Dia_1,_valor_no_minuto_5. d _p_<_0,05_comparado_ao_Dia_1,_valor_no_minuto_60. e _p_<_0,02_comparado_ao_Dia_1,_valor_no_minuto_60.

comparac¸ãocomogrupocontrole.Esseprolongamentofoi consideradosignificativonosgrupossalina(p<0,01), fenta-nilefentanil+levobupivacaína(p<0,05)noquintominuto. No30◦_minuto,_não_houve_diferenc¸a_{estatisticamente}

signi-ficativaemlatênciasprolongadas.Oincrementodosvalores noTPQ dogrupo fentanil+levobupivacaína no60◦ _minuto

foisignificativamentediferente daqueledogrupocontrole nosegundodia(p<0,1).

Nogrupolevobupivacaína,oresultadodalatêncianoTPQ noterceirodia,nosminutoscinco,30e60,foi significativa-menteprolongado noquintominuto,em comparac¸ãocom ogrupocontrole(p<0,05).Houveumaumentosignificativo nosgrupos fentanil (p<0,05),levobupivacaína(p<0,05) e fentanil+levobupivacaína(p<0,02)no60◦_minuto.

O resultado da latência no TPQ no quarto dia, nos minutoscinco, 30 e 60, nãoapresentou alterac¸ão signifi-cativanosvaloresdoquintominutodoTPQnoquartodia. Houveaumentoestatisticamentesignificativodosvaloresno 30◦ _minuto _nos _grupos _salina _(p_<_0,02) _e _{levobupivacaína}

(p<0,05),emcomparac¸ãocomogrupocontrole.As latên-ciasnoTPQdosgruposfentanil(p<0,01),levobupivacaína (p<0,01)efentanil+levobupivacaína(p<0,05)foram signi-ficativamenteprolongadasno60◦ _minuto, _em_{comparac¸ão}

comogrupocontrole(tabela2).

Afigura1mostraqueasaplicac¸õesrepetidasdos medica-mentosapresentaramefeitosanalgésicos.Ogrupocontrole mostrou que não houve alterac¸ão no tempo de resposta analgésicadurante quatrodias.No grupo salina,o tempo deresposta analgésicafoi estatísticae significativamente curtonosegundoeterceirodiasno30◦ _minuto_(p_<_0,001).

Nogrupofentanil,otempoderespostaanalgésicafoimais curtonosegundo(p<0,02),terceiro(p<0,01)equartodias

(p<0,01)noquintominutoenoterceiro(p<0,05)equarto dias(p<0,02)no60◦_minuto._No_grupo_{levobupivacaína}_não

houvealterac¸ãodarespostaanalgésicadurantequatrodias. No grupo fentanil+levobupivacaína, o tempode resposta analgésicafoimaiscurtonoquintominutodoterceirodia (p<0,02).

A figura 2 mostra as análises neuropatológicas das medulasespinhaisdetodososgrupos.Naavaliação neuro-patológica,oescoredegenerativodoneurônioaumentoude formaestatisticamentesignificativanogrupofentanil,em comparação com osgrupos controle e salina (p<0,05). O grupofentanil+levobupivacaínamostrouescoresmaisaltos dedegeneraçãoneuronaldoqueosgruposcontrole,salina ebupivacaína(p<0,01).

Discussão

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0 1 2 3 4 5 6 7

Controle Salina

Fenta Levo

Fenta+Levo

Controle Salina

Fenta Levo

Fenta+Levo

A

B

C

D

0 1 2 3 4 5 6 7

Controle

Salina Fenta Levo

Fenta+Levo

Controle

Salina Fenta Levo

Fenta+Levo

5 min

30 min 60 min a

a

a aa

aaa

bb bb

bbb

b bb

cc ccc

ccc

c _c cc

c

ccc ccc

Figura1 Efeitosdasaplicac¸õesdosfármacosnoprimeiro(A),segundo(B),terceiro(C)equarto(D)diassobreosresultadosda latêncianoTPQ.

Todososdadossãoexpressoscomomédia±DP.

a_p_<_0,05,aa_p_<_0,02,aaa_p_<_0,01_de_acordo_com_o_valor_no_quinto_minuto_para_o_grupo_controle. b_p_<_0,05,bb_p_<_0,02,bbb_p_<_0,01_de_acordo_com_o_valor_no₃₀◦_minuto_para_o_grupo_controle. c_p_<_0,05,cc_p_<_0,02,ccc_p_<_0,01_de_acordo_com_o_valor_no₆₀◦_minuto_para_o_grupo_controle.

porDrasneretal.Nesse estudo,semrelevância clínica,o comprometimento funcional e o dano morfológico foram observados.18_Estudos_anteriores_conduzidos_por_Kofke indi-caram queopiáceos podemproduzir hipermetabolismo do sistemalímbicoedanoscerebraisquandoadministradosde formasistemáticaeem dosesaltas.19---21 _Em_2000,_a densi-dadeeabaricidadedasmisturasusadasemraquianestesia foramdeterminadaspelaprimeiraveznoBrasil.22

À luz desses estudos, queríamos observar se alguns medicamentosintratecaispenetrariamdeformacrônicana medulaespinhalesepoderiamserneurotóxicosounão.Em nossoestudo,osresultadosdoTPQindicaramquenãohouve

bloqueiomotor,masosefeitosanalgésicos/antinociceptivos foramsignificativosemtodososgrupos.

Noquintominuto, aslatênciasnoTPQforam prolonga-dasdeformaestatisticamentesignificativanogruposalina (p<0,02),emcomparaçãocomogrupocontrole.Deforma semelhante,apósinjeçõesrepetidas,otempoderesposta analgésicanogruposalinafoi diminuídocomocomoutros opiáceosanalgésicos.Nãopodemosexplicarporqueasalina secomportoucomoumasoluçãoanalgésica.

(6)

0 1 2 3

Fenta+Levo Levo

Fenta Salina

Controle

Escore neuropatológico

*

**

Figura2 Efeitosdasaplicac¸õesrepetidasdosfármacossobre amedulaespinhal.

Osdadossãoexpressoscomomédia±DP. *p<0,05comparadoaosgruposcontroleesalina.

**p<0,01comparadoaosgruposcontrole,salinae levobupiva-caína.

Tambémtestamosadisseminaçãorostraldosfármacos. Hámuitos anos, sabemosque existem muitos fatoresque afetamadispersãocranialdaraquianestesia,incluindo posi-cionamentodo paciente, composição dasolução, tipo de agulha,nívelevelocidadedainjeção,volume,viscosidade, obstrução da veia cava inferior e gravidez.23---27 _Porém, _a baricidade e a temperatura dos anestésicos locais são os fatoresmaisimportantesdadistribuiçãodoanestésicolocal noespaçosubaracnóideo.28---30

Adensidadedolíquidocefalorraquidiano(LCR)humano nãoéuniformeepodevariarcomaidade,osexo,agravidez eváriasdoenc¸as.Arelac¸ãoentreadensidadedoanestésico localeadoLCRéconhecidacomobaricidade.

As mudanças de temperatura também afetam a distribuiçãodos anestésicos locais.Quando osanestésicos locaissãoinjetados noespaçosubaracnoideo(geralmente emtemperaturaambiente20-24◦_C),_a_temperatura_do

anes-tésicolocalentraemequilíbriocomatemperaturadocorpo (37◦_C)_muito_rapidamente,_antes_de_fixar-se_às_raízes

ner-vosas,eaos37◦_C_todos_os_anestésicos_isobáricos_se_tornam

soluc¸õeshipobáricas.

Adjuvantessãofrequentementeadicionadosaos anesté-sicoslocaisparamelhoraraanestesiaeprolongaraanalgesia pós-operatória.Osopiáceos(morfina,fentanilesufentanil) eaclonidinamostraramserhipobáricosa37◦_C._Quando

adi-cionados aos anestésicos locais, reduzem a densidade da nova soluc¸ãoe a tornam maishipobárica, de acordocom algunsestudos,31,32 _mas_não_parece_ter_qualquer_efeito_na práticaclínica.Issosugereque amudanc¸adedensidadeé muitopequena.27,33---35

Em nosso estudo, a temperatura das soluc¸ões (tempe-raturaambiente20-24◦_C)_e_sua_{combinac¸ão}_com_opiáceos

afetaram a propagac¸ão rostral dos fármacos, mas esse mecanismonãoexplicaacontagemexcessivadeneurônios eosinofílicos,especialmenteemalgunsgrupos.

Napráticaclínica,hámuitosestudosnosquais anestési-coslocaisforamdiluídoscomsoluçãosalinaestérilisotônica como fizemos em nosso estudo.36-39 _A _difusão _rostral _dos fármacos podeser explicada pela hipobaricidade de nos-sassoluções;entretanto,emcomparaçãocomosresultados deFukushima,nossos resultadosneuropatológicos mostra-ramquequandoosfármacosforamusadosmesmoemdoses

Figura 3 A seta mostra o neurônio eosinofílico da medula espinhalderatodogrupofentanil.

analgésicas muito baixas (sem bloqueio motor), os efei-tos neurotóxicos foram permanentes na medula espinhal torácica.40 _Em_nosso_estudo,_usamos_a_contagem_de neurô-nio eosinofílico como sinal de neurotoxicidade porque o mesmo mostradanoneuronalnãorecuperável,em vezde achadosnãoespecíficos,comovacuolização,edema, inva-sãodemacrófagosenúcleospicnóticos.41_Podemos_observar a degeneração do neurônio eosinofílico na figura 3. Essa degeneraçãofoipreviamentedeterminadaporKofke.14

O escore de degenerac¸ão do neurônio na coluna ver-tebral foi significativamente elevado nos grupos fentanil e fentanil+levobupivacaína, em comparac¸ão com os gru-pos controle e salina. O grupo fentanil+levobupivacaína tambémapresentou escore maiordo queo grupo levobu-pivacaína.

De fato, um dos principais objetivos deste estudo foi determinar as alterações neuropatológicas na medula espinhal após a sua exposição crônica a medicamentos intratecais.Cateteresintratecaiscronicamenteimplantados caracteristicamenteinduzemlesõesemanimaiscontroles. Portanto,preferimosatécnicadeinjeçõesrepetidasemvez decateterintratecal.11,12

Nossosdadosconfirmamquefentanilelevobupivacaína podemcausardanosàmedulaespinhalderatosquando inje-tadosdurantequatrodias,mesmoemdosesanalgésicas.

Em conclusão, nossoestudo procurouexplicar os dife-rentes lados da neurotoxicidade. Este foi um estudo experimentalcomanimaisetemumcomponente comporta-mental.Ametodologianeuropatológicaédiferenteepode sermaisobjetivadoqueadeestudosanteriores;alémdisso, nosso estudo teve como base estudos in vitro da barici-dadeedadistribuiçãodeanestésicoslocaisemLCR.Novos estudosdevemserplanejados commicroscopia eletrônica ouestudos decomportamento que possammostrar que a penetraçãoemlongoprazodeanestésicoslocaispode cau-sardegeneraçõesneuropatológicasnamedulaespinhal,no futuro.

Conflitos

de

interesse

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Referências

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