M E L A S
( M I T O C H O N D R I A L , E N C E P H A L O P A T H Y , L A C T I C A C I D O S I S A N D S T R O K E L I K E E P I S O D E S )
R E L A T O D E U M C A S O
LINEU CESAR WERNECK * HAYDÉE ABDALLA ** ALFREDO LOHR *
D e s d e 197 3 v ê m s e n d o d e s c r i t o s p a c i e n t e s c o m c o m p r o m e t i m e n t o d o m ú s c u l o e s q u e l é t i c o e s i s t e m a n e r v o s o c e n t r a l , c o m a u m e n t o d o á c i d o láctic o o u pirúvic o p l a s m á t i c o , d e v i d o a d i s f u n ç ã o d a s m i t o c ô n d r i a s . 0 p o n t o c o m u m e n t r e e s s e s c a s o s é a p r e s e n ç a d e m i o p a t i a m i t o c o n d r i a l a s s o c i a d a a a l t e r a ç õ e s c e r e b r a i s , c o m o r e t a r d o m e n t a l , c o n v u l s õ e s , m i o c l o n i a , o f t a l m o p l e g i a , r e t i n i t e p i g m e n t a r , c e g u e i r a , h e m i p l e g i a s s ú b i t a s s u g e s t i v a s d e a c i d e n t e s v a s c u l a r e s c e r e b r a i s e calcificação n o s g â n g l i o s d a b a s e 4. E m 1984 , P a v l a k i s e col. 7 c a r a c t e r i z a r a m d i v e r s o s p a c i e n t e s q u e p o s s u í a m d e s e n v o l v i m e n t o inicia l n o r m a l , b a i x a e s t a t u r a , c o n v u l s õ e s , h e m i p a r e s i a a l t e r n a n t e , h e m i a n o p s i a e c e g u e i r a cortical , q u a d r o a q u e d e n o m i n a r a m M E L A S ( M i t o c h o n d r i a l M y o p a t h y , E n c e p h a l o p a t h y , Lacti c Acidosis, a n d S t r o k e l i k e e p i s o d e s , ist o é , m i o p a t i a m i t o c o n d r i a l , e n c e f a l o p a t i a , a c i d ó s e l á c t i c a e e p i s ó d i o s s e m e l h a n t e s a a c i d e n t e s v a s c u l a r e s c e r e b r a i s ) .
N o p r e s e n t e t r a b a l h o , e s t a m o s r e l a t a n d o u m c a s o q u e p r e e n c h e o s c r i t é r i o s a c i m a e , d o n o s s o c o n h e c i m e n t o , é o p r i m e i r o d e s c r i t o n o B r a s i l .
O B S E R V A Ç Ã O
L . S . J r . , m e n i n o b r a n c o d e 1 2 a n o s d e i d a d e . A o s 9 a n o s d e i d a d e a p r e s e n t o u c r i s e c o n v u l s i v a t ô n i c o - c l ô n i c a g e n e r a l i z a d a , r e c u p e r a n d o - s e e m p o u c o s m i n u t o s . S e i s m e s e s a p ó s , a p r e s e n t o u e p i s ó d i o d e c e f a l é i a g e n e r a l i z a d a , f e b r e e v ô m i t o s i n c o e r c í v e i s , s e g u i d o d e c r i s e c o n v u l s i v a c l ó n i c a n o h e m i c o r p o d i r e i t o . N a q u e l a o c a s i ã o , o e x a m e n e u r o l ó g i c o r e v e l o u : h e m i a n o p s i a d i r e i t a ; b o r r a m e n t o d e p a p i l a s ó p t i c a s ; n o h e m i c o r p o d i r e i t o , d i s c r e t a r e d u ç ã o d a f o r ç a m u s c u l a r e d i m i n u i ç ã o g e n e r a l i z a d a d a m a s s a m u s c u l a r , s e m e v i d ê n c i a d e a t r o f i a , c o m h i p e r t o n i a e s p a s t i c a , r e f l e x o s p r o f u n d o s a u m e n t a d o s e r e f l e x o c u t â n e o a b d o m i n a l a b o l i d o ; d i s s o m a t o g n o s i a d i g i t a l ; c o n f u s ã o d i r e i t a - e s q u e r d a ;
d i f i c u l d a d e s n a p e r c e p ç ã o e s p a c i a l d o corpo . N a o c a s i ã o a i n v e s t i g a ç ã o m o s t r o u : e l e t r e n c e f a l o g r a m a ( E E G ) c o m l e n t i f i c a ç ã o d i f u s a , m a s c o m p r e d o m í n i o r o l â n d i c o -- p a r i e t o -- o c c i p i t a l à e s q u e r d a , c o m r a r o s s i n a i s d e a t i v i d a d e e p i l e p t o g ê n i c a ; à t o m o g r a f i a a x i a l c o m p u t a d o r i z a d a ( T C ) , e x t e n s a á r e a s u g e s t i v a d e i n f a r t o c e r e b r a l t ê m p o r o o c c i p i t o p a r i e t a l e s q u e r d a e c a l c i f i c a ç õ e s s i m é t r i c a s n o s g â n g l i o s d a b a s e ; l i q ü i d o c e f a l o r r a -q u i d i a n o c o m 1 0 c é l u l a s m o n o n u c l e a r e s e n o r m a l n o r e s t a n t e . F o i m e d i c a d o c o m d e x a m e t a s o n a e d u r a n t e a e v o l u ç ã o a p r e s e n t o u d i s l e x i a , d e s o r g a n i z a ç ã o d o g r a f i s m o , a s t e n i a g e n e r a l i z a d a , r e c u p e i a n d o - s e t o t a l m e n t e e m 2 1 d i a s , e x c e t o p e l a p r e s e n ç a d e h e m i a n o p s i a d i r e i t a . A p ó s a a l t a h o s p i t a l a r , fo i m a n t i d o c o m á c i d o v a l p r ó i c o e f e n o b a r b i t a l . N o v a T C r e v e l o u r e s o l u ç ã o d o e d e m a a n t e r i o r , i n f a r t o c e r e b r a l a n t i g o n a r e g i ã o t ê m p o r o - o c c i p i t o - p a r i e t a l e s q u e r d a e c a l c i f i c a ç õ e s n o s g â n g l i o s d a b a s e .
A o s 1 2 a n o s d e i d a d e , v o l t o u a a p r e s e n t a r v ô m i t o s i n c o e r c í v e i s , c e f a l é i u g e n e r a l i z a d a e c r i s e s c o n v u l s i v a s c l ô n i c a s , a g o r a n o h e m i c o r p o e s q u e r d o . E x a m e N e u r o l ó g i c o — H e m i a n o p s i a e s q u e r d a ; d i f i c u l d a d e n a p e r c e p ç ã o de . f o r m a e c o r e s e m a m b o s o s c a m p o s v i s u a i s ; d i s s o m a t o g n o s i a : d i f i c u l d a d e n a l e i t u r a e e s c r i t a ; à e s q u e r d a , d i f i c u l d a d e p a r a a p o i a r o p é d u r a n t e a m a r c h a , r e f l e x o s p r o f u n d o s a u m e n t a d o s e s i n a l d e B a b i n s k i . I n v e s t i g a ç ã o — H e m o g l o b i n a 15, 1 g / d l , h e m a t ó c r i t o 47% , 1080 0 l e u c ó c i t o s (7 % e o s i n ó f i l o s , 53% l i n f ó c i t o s , 6 % m o n ó c i t o s , 3 % b a s t o n e t e s , 31 % s e g m e n t a d o s ) e 38000 0 p l a q u e t a s . P r o v a s p a r a e r r o s i n a t o s d o m e t a b o l i s m o n a u r i n a n e g a t i v a s . M u c o p r o t e í n a s 3, 3 u n i d . T i r o s i n a / d l ; p e s q u i s a d c c é l u l a s L E n e g a t i v a ; p r o v a d o l á t e x n e g a t i v a ; V H S 1 1 m m n a p r i m e i r a h o r a e 2 8 n a s e g u n d a ; F A N n e g a t i v o . P r o t e í n a s p l a s m á t i c a s ( g / d l ) : p r o t e í n a s t o t a i s 7,25 ; f r a ç õ e s e l e t r o f o r e s e ) a l b u m i n a 4,85 , a l f a - 1 0,21 , a l f a - 2 0,7 , b e t a 0,67, g a m a 0,84 . C o l e s t e r o l 135, 3 m g / d l , t r i g l i c e r í d e o s 11 4 m g / d l , f o s f a t a s e a l c a l i n a 5,6 U B , c á l c i o 10, 6 m g / d l . C r e a t i n o q u i n a s e 24, 0 m U / m l ( n o r m a l a t é 50) , L a c t a t o d e i d r o g e n a s e 300, 0 m ü / m l ( n o r m a l a t é 195) , A l d o l a s e 3,6 0 m U / m l ( n o r m a l a t é 5) . T r a n s a m i n a s e o x a l a c é t i c a 20, 0 m U / m l ( n o r m a l a t é 18) . T r a n s a m i n a s e p i r ú v i c a 30, 0 m U / m l ( n o r m a l a t é 22) . Á c i d o l á c t i c o e m d i v e r s a s a m o s t r a s r e v e l o u v a l o r e s d e 35,0 , 37,0, 46,0 , 44, 0 m g / d l ( n o r m a l a t é 16) . I m u n o g l o b u l i n a s p a r a t o x o p l a s m o s e : I g G 1/8000 e I g M 1/64 . R a i o s X d e m ã o s e t ó r a x n o r m a i s . E l e t r o c a r d i o g r a m a e v e c t o c a r -d i o g r a m a n o r m a i s . E E G r e v e l o u f o c o e p i l e p t o g ê n i c o e i r r e g u l a r i d a d e s e m r i t m o s n a r e g i ã o o c c í p i t o - t e m p o r a l p o s t e r i o r e s q u e r d a . T C m o s t r o u i m a g e m s u g e s t i v a d e i n f a r t o a n t i g o n a r e g i ã o o c c í p i t o - t e m p o r a l e s q u e r d a e i m a g e m c o m p a t í v e l a i n f a r t o n a r e g i ã o o c c í p i t o - t e m p o r a l d i r e i t a , d e a s p e c t o r e c e n t e , a l é m d e c a l c i f i c a ç ã o n o s g â n g l i o s d a b a s e ( F i g . 1) . A n g i o g r a f i a d e a r t é r i a s c a r ó t i d a s e v é r t e b r o - b a s i l a r : a r t é r i a s c e r e b r a i s a n t e r i o r e s , c e r e b r a i s m é d i a s , c e r e b r a i s p o s t e r i o r e s d i r e i t a e e s q u e r d a , b a s i l a r e s e u s r a m o s p a r a f o s s a p o s t e r i o r e r e g i õ e s o c c i p i t a i s s e m a n o r m a l i d a d e s d e m o n s t r á v e i s B i ó p s i a d e m ú s c u l o q u a d r i c e p s , p r o c e s s a d a a f r e s c o e p e l a h i s t o q u í m i c a c o n f o r m e t é c n i c a s p u b l i c a d a s a n t e r i o r m e n t e (J2) , r e v e l o u d i s c r e t a v a r i a ç ã o n o d i â m e t r o d a s fibras , c o m r a r a s f i b r a s a t r ó f i c a s , p r e s e n ç a d e f i b r a s g r a n u l a r e s ( r a g g e d r e d s ) , q u e c o m -p r e e n d i a m 10 % d e t o d a s a s f i b r a s , e x i s t i n d o a l g u m a s f i b r a s c o m -p e q u e n o s v a c ú o l o s
Fig. 1 — C a s o LSJr. Tomografia axial computadorizada revelando extensa calcifi-cação em gânglios da base, dilatação do ventrículo lateral esquerdo e áreas com baixos valores de atenuação na região occipital direita sugestwas de vnfarto cerebral.
C O M E N T A R I O S
D e s d e a d e s c r i ç ã o d e Luf t e c o l . 5, i n t r o d u z i n d o o c o n c e i t o d e m i o p a t i a
mitocondrial, d i v e r s a s d e s o r d e n s m u s c u l a r e s e n v o l v e n d o a s m i t o c ô n d r i a s f o r a m relatadas. O s t r a b a l h o s p i o n e i r o s d e S h y e Q o n a t a s 1 0 e S h y e c o l . 1 1, d e m o n s
-t r a n d o a l -t e r a ç õ e s n o n ú m e r o e -t a m a n h o d a s m i -t o c ô n d r i a s , e d e E n g e l & C u n n i n g h a m 3 , i n t r o d u z i n d o m o d i f i c a ç ã o n o m é t o d o d o t r i c r o m o d e G o m o r i qu e permite d e t e c t a r f a c i l m e n t e o a c ú m u l o a n o r m a l d e m i t o c ô n d r i a s n a s c h a m a d a s fibras g r a n u l a r e s ( r a g g e d r e d s ) , a b r i r a m n o v o c a p í t u l o n o e s t u d o d a s m i o p a -tias. O u s o d e t é c n i c a s h i s t o q u í m i c a s ( N A D H t e t r a z o l i u m r e d u t a s e e d e s i d r o -g e n a s e s u c c í n i c a ) e d e m o n s t r a ç ã o d e d e p ó s i t o d e lipídio s e m c o r t e s a f r e s c o permitiram a d e s c r i ç ã o e e s t u d o d e d i v e r s a s m i o p a t i a s m i t o c o n d r i a i s . C o m o a s m i t o c ô n d r i a s p a r t i c i p a m d o m e t a b o l i s m o d o s a m i n o á c i d o s , lipídios , cicl o d o á c i d o cítrico e n a c a d e i a r e s p i r a t ó r i a a j u d a n d o a t r a n s f e r ê n c i a d e e l é t r o n s 2,13,14( a
i n v e s t i g a ç ã o b i o q u í m i c a d o s c a s o s s u s p e i t o s p e r m i t e detecta r d i v e r s a s deficiên -c i a s e n z i m á t i -c a s at é h á p o u -c o d e s -c o n h e -c i d a s 2.
U m a d a s c a r a c t e r í s t i c a s d a s d o e n ç a s q u e e n v o l v e m o m e t a b o l i s m o d a s m i t o c ô n d r i a s é a e l e v a ç ã o d e s p r o p o r c i o n a l d o á c i d o láctic o d u r a n t e o s e x e r -cícios e d u r a n t e a r e c r u d e s c ê n c i a d o s s i n t o m a s , qu e n ã o é e s p e c í f i c o e p o d e inclusive faltar . O á c i d o láctic o e s t á e l e v a d o d e v i d o a o e x c e s s o d e p i r u v a t o que é r e d u z i d o p e l a l a c t a t o d e s i d r o g e n a s e e p e l a t r a n s a m i n a ç ã o d a alanina . O p i r u v a t o o r i u n d o d o s á c i d o s g r a x o s p e l a b e t a - o x i d a ç ã o e , d o m e s m o m o d o , o s a m i n o á c i d o s t r a n s a m i n a d o s t ê m d i f i c u l d a d e s p a r a p e n e t r a r n o cicl o d o á c i d o cítrico, d e t e r m i n a n d o a u m e n t o d a c o n c e n t r a ç ã o d o piruvato , á c i d o láctic o e ala -n i -n a2. E m b o r a o á c i d o láctic o e s t e j a a u m e n t a d o e m d i v e r s a s d o e n ç a s d e
m i t o c ô n d r i a s , n ã o e x i s t e p a d r ã o clínic o típic o d e s t e g r u p o d e e n t i d a d e s . N o m o m e n t o s ã o b e m c o n h e c i d a s a s í n d r o m e d e K e a r n s - S a y r e , M E R R F ( M y o c l o n u s e p i l e p s y w i t h r a g g e d r e d fibers , ist o é , e p i l e p s i a m i o c l ô n i c a c o m fibra s g r a n u -l a r e s ) e a M E L A S 2 .
N a M E L A S , u s u a l m e n t e o s p a c i e n t e s s ã o n o r m a i s n o s p r i m e i r o s a n o s d e vida, q u a n d o s e inicia m e p i s ó d i o s d e v ô m i t o s , c o n v u l s õ e s e e p i s ó d i o s s u g e s -t i v o s d e l e s õ e s c e r e b r a i s a g u d a s , clínic a e -t o m o g r a f i c a m e n -t e s e m e l h a n -t e s a a c i d e n t e s v a s c u l a r e s c e r e b r a i s 2,4,7,15 . A c a u s a d a l e s ã o cerebra l p a r e c e se r i s q u é m i c a , p o s s i v e l m e n t e d e v i d a a a u m e n t o d e v o l u m e d a s c é l u l a s e n d o t e l i a i s e e s p e s s a m e n t o d a s m e m b r a n a s b a s a i s d o s v a s o s cerebrais , c o n s i d e r a n d o - s e o b s e r v a ç õ e s e m m ú s c u l o s d e p a c i e n t e c o m M E L A S 2. A t é o m o m e n t o , n ã o e x i s t e
c o n s e n s o s o b r e qua l s e j a o defeit o e n z i m á t i c o b á s i c o d a M E L A S , p o d e n d o se r defeito b i o q u í m i c o m ú l t i p l o o u e x p r e s s ã o v a r i a d a d e d e f e i t o único . N o s c a s o s e s t u d a d o s d a literatura , p r o c u r a n d o s e verifica r a s e n z i m a s d a c a d e i a respi -ratória d a s m i t o c ô n d r i a s , o s r e s u l t a d o s s e m o s t r a r a m n o r m a i s o u c o m r e d u ç ã o parcial d a s u c c i n a t o / c i t o c r o m o c r e d u t a s e e c i t o c r o m o c o x i d a s e , c o m a u m e n t o da citrat o s i n t e t a s e e carnitin a aci l t r a n s f e r a s e 7 . A M E L A S p a r e c e s e r p r o g r e s s i v a , c o m e p i s ó d i o s d e i n s u l t o s c e r e b r a i s c o n t í n u o s , h a v e n d o a l g u m a s t e n t a -t i v a s d e -t r a -t a m e n -t o c o m m e -t i l p r e d n i s o n a e c l o r o p r o m a z i n a m o s -t r a n d o b o m r e s u l t a d o 8>9, d u r a n t e o s e p i s ó d i o s d e e x a c e r b a ç ã o . N o e n t a n t o é n e c e s s á r i o
s í n d r o m e d e K e a r n s S a y r e pod e d e s e n c a d e a r a c i d ó s e metabólic a fatal , hiper -glicemia e c o m a ! . P e l o s relato s d e bon s resultado s co m o us o d e C o e n z i m a Q 1 0 n a síndrom e d e K e a r n s - S a y r e 6 c pel a a ç ã o inespecífic a d a 1-carnitin a e
á c i d o fólic o n o m e t a b o l i s m o mitocondrial , e s t a s m e d i c a ç õ e s t a m b é m p o d e m se r tentadas, tend o e m vist a qu e nã o irã o determina r m a i o r e s prejuízo s a o s pacientes .
O present e c a s o a p r e s e n t a t o d a s a s característica s d a M E L A S , o u seja : d e s e n v o l v i m e n t o norma l at é cert a idade , e p i s ó d i o s d e v ô m i t o s repetitivos , con -vulsões, e p i s ó d i o s s e m e l h a n t e s a acidente s v a s c u l a r e s cerebrais , calcificaçã o d e g â n g l i o s d a base , a c i d ó s e láctica , biópsi a muscula r c o m evidênci a d e miopati a mitocondrial e alteraçõe s n ã o específica s d a s e n z i m a s musculares .
R E S U M O
R e l a t o d e c a s o d e m e n i n o d e 1 2 a n o s d e i d a d e q u e a p r e s e n t o u d i v e r s a s c r i s e s c o n v u l s i v a s , cefaléi a e v ô m i t o s d e difíci l c o n t r o l e , c o n c o m i t a n t e s a s i n a i s n e u r o l ó g i c o s focais . E s s e s e p i s ó d i o s e r a m r e c o r r e n t e s e a p r e s e n t a v a m r e g r e s s ã o , c o m p e r m a n ê n c i a d e d i s c r e t o déficit . A i n v e s t i g a ç ã o r e v e l o u a u m e n t o d o á c i d o láctico p l a s m á t i c o , l e s õ e s s e m e l h a n t e s a i n f a r t o s c e r e b r a i s e calcificaçõe s n o s g â n g l i o s d a b a s e . A b i ó p s i a m u s c u l a r m o s t r o u i n ú m e r a s f i b r a s g r a n u l a r e s ( r a g g e d - r e d s ) e d i m i n u i ç ã o d a c i t o c r o m o c o x i d a s e n o t e c i d o m u s c u l a r . É a p r e -s e n t a d a r e v i -s ã o -s o b r e a -s d e -s o r d e n -s m i t o c o n d r i a i -s c o m c o m p r o m e t i m e n t o d o s i s t e m a n e r v o s o c e n t r a l e m ú s c u l o s , e n f a t i z a n d o s e o d i a g n ó s t i c o e r e c o n h e c i -m e n t o d e s t a n o v a e n t i d a d e , t e n d o e -m v i s t a p o s s í v e l t r a t a -m e n t o s i n t o -m á t i c o .
S U M M A R Y
MELAS (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis and stroke like episodes): a case report.
T h e c a s e o f 1 2 y e a r s - o l d b o y w i t h s e i z u r e s , h e a d a c h e , s e v e r e v o m i t a n d focal n e u r o l o g i c a l s i g n s i s r e p o r t e d . T h e s e e p i s o d e s h a d s e v e r a l r e c u r r e n c e s a n d r e g r e s s i o n w i t h littl e n e u r o l o g i c deficits . I n t h e i n v e s t i g a t i o n i t w a s f o u n d : l a c t i c a c i d o s i s ; s t r o k e lik e e p i s o d e s a n d calcificatio n i n t h e b a s a l g a n g l i a o n c o m p u t e r i z e d a x i a l t o m o g r a p h y ; r a g g e d r e d f i b e r s o n m u s c l e b i o p s y a n d d e c r e a s e d o f c y t o c h r o m e C o x i d a s e i n t h e m u s c l e t i s s u e . A r e v i s i o n a b o u t m i t o c h o n d r i a l d i s o r d e r s w i t h i n v o l v e m e n t o f t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m a n d m u s c l e i s m a d e , w i t h e m p h a s i s o n d i a g n o s i s a n d r e c o g n i t i o n o f M E L A S .
R E F E R f i N C I A S
1. C U R L E S S , R . G . ; F L Y N N , J . ; B A C H Y N S K I , B . ; G R E G O R I O S , J . B . ; B E N K E , P . & C U L L E N , R . — F a t a l m e t a b o l i c a c i d o s i s , h y p e r g l i c e m i a a n d c o m a a f t e r s t e r o i d t h e r a p y f o r K e a r n s - S a y r e s y n d r o m e . N e u r o l o g y 36:872 , 1986 .
2. D i M A U R O , S . ; B O N I L L A , E . ; Z E V I A N I , M . ; N A K A G A W A , M . & D e V I V O , D . C . — M i t o c h o n d r i a l m y o p a t h i e s . A n n . N e u r o l . 17:521 , 1985 .
4. K U R I Y A M A , M . ; U M E Z A K I , H . ; F U K U D A , Y . ; O S A M E , M . ; K O I K E , K . ; T A T E I S H I , J . & I G A T A , A . — M i t o c h o n d r i a l e n c e p h a l o m y o p a t h y w i t h l a c t a t e -- p y r u v a t e e l e v a t i o n a n d b r a i n i n f a r c t i o n s . N e u r o l o g y 34:72 , 1984 .
5. L U F T , R . ; I K K O S , D . ; P A L M I E R I , G. ; E R K S T E R , L . & A F Z E L I U S , B . — A c a s e of s e v e r e h y p e r m e t a b o l i s m o f n o n t h y r o i d o r i g i n w i t h d e f e c t i n t h e m a i n t e n a n c e o f m i t o c h o n d r i a l r e s p i r a t o r y c o n t r o l : a c o r r e l a t e d clinical , b i o c h e m i c a l a n d m o r p h o l o g i a l s t u d y . J . clin . I n v e s t . 41:1776 , 1962 .
6. O G A S A H A R A , S . ; N I S H I K A W A , Y . ; Y O R I F T J J I , S . ; SOGA , F . ; N A K A M U R A , Y . ; T A K A H A S H I , M . ; H A S H I M O T O , S . ; K O N O , N . & T A R U I , S . — T r e a t m e n t o f K e a r n s - S a y r e s y n d r o m e w i t h c o e n z y m e Q10 . N e u r o l o g y 36:45 , 1986 .
7. P A V L A K I S , S . G . ; P H I L L I P S , P . C . ; D i M A U R O , S . ; D e V I V O , D . & R O W L A N D , L . P . — M i t o c h o n d r i a l m y o p a t h y , e n c e p h a l o p a t h y , lacti c a c i d o s i s , a n d s t r o k e l i k e e p i s o d e s : a d i s t i n c t i v e c l i n i c a l s y n d r o m e . A n n . N e u r o l . 16:481 , 1984 .
8. P E T E R S O N , P . L . ; M A R T E N S , M . ; L E E C P . ; W O L F E , D . ; H A T F I E L D , J . & G I L R O Y , J . — M E L A S : a d i s o r d e r o f m i t o c h o n d r i a l m e t a b o l i s m . N e u r o l o g y 36 : s u p p l . 94 , 1986 .
9. P E T E R S O N , P . L . ; M A R T E N S , M . & L E E , F . L . — T h e t r e a t m e n t o f m i t o c h o n d r i a l d i s e a s e . N e u r o l o g y 36 : s u p p l . 95 , 1986 .
10. S H Y , G.M . & G O N A T A S , N . K . — H u m a n m y o p a t h y w i t h g i a n t a b n o r m a l m i t o -c h o n d r i a . S -c i e n -c e 145:493 , 1964 .
11. S H Y , G . M . ; G O N A T A S , N . K . & P E R E Z , M . — T w o c h i l d h o o d m y o p a t h i e s w i t h a b n o r m a l m i t o c h o n d r i a : I . M e g a c o n i a l m y o p a t h y . II . P l e o c o n i a l m y o p a t h y . B r a i n 89:133, 1966 .
12. W E R N E C K , L.C . — O v a l o r d a b i ó p s i a m u s c u l a r e m n e u r o l o g i a : e s t u d o d e 29 0 c a s o s . R e v . bras . Clin . T e r ã o . 1 0 ( s u p l . ) : 2 , 1981 .
13. W E R N E C K , L . C . ; B O E R , C . A . A . ; P A P A D I M I T R I O U , A . & D i M A U R O , S . — M i o p a t i a p o r d e f i c i ê n c i a d e c a r n i t i n e - p a l m i t i l - t r a n s f e r a s e : r e l a t o d e d o i s c a s o s c o m d o s a g e n s e n z i m á t i c a s n o t e c i d o m u s c u l a r . A r q . N e u r o - P s i q u i a t . ( S ã o P a u l o ) 41:377 , 1983.
14. W E R N E C K , L.C . & D i M A U R O , S . — D e f i c i ê n c i a m u s c u l a r d e c a r n i t i n a : r e l a t o d e 8 c a s o s c o m e s t u d o clínico , e l e t r o m i o g r á f i c o , h i s t o q u í m i c o e b i o q u í m i c o m u s c u l a r . A r q . N e u r o - P s i q u i a t . ( S ã o P a u l o ) 43:281 , 1985 .
15. Y A M A M O T O , T . ; B E P P U , H . & T S U B A K I , T . — M i t o c h o n d r i a l e n c e p h a l o m y o p a t h y : f l u c t u a t i n g s y m p t o m s a n d CT . N e u r o l o g y 34:1456 , 1984 .
