Auxílio ao diagnóstico e prognóstico da doença de Chagas utilizando índices da variabilidade da freqüência cardíaca e a medida de complexidade de séries RR

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Universidade Federal de Minas Gerais

Escola de Engenharia

Programa de Pós-Graduação em Engenharia Elétrica

AUXÍLIO AO DIAGNÓSTICO E PROGNÓSTICO DA DOENÇA

DE CHAGAS UTILIZANDO ÍNDICES DA VARIABILIDADE DA

FREQUÊNCIA CARDÍACA E A MEDIDA DE COMPLEXIDADE DE

SÉRIES RR

Kathy Mendes Ferreira Menezes

Orientador: Prof. Eduardo Mazoni Andrade Marçal Mendes, PhD.

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(3)

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO N◦₆₇₄

AUXÍLIO AO DIAGNÓSTICO E PROGNÓSTICO DA DOENÇA DE CHAGAS UTILIZANDO ÍNDICES DA VARIABILIDADE DA FREQUÊNCIA CARDÍACA

E A MEDIDA DE COMPLEXIDADE DE SÉRIES RR

Kathy Mendes Ferreira Menezes

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Universidade Federal de Minas Gerais

Escola de Engenharia

Programa de Pós-Graduação em Engenharia Elétrica

AUXÍLIO AO DIAGNÓSTICO E PROGNÓSTICO DA DOENÇA

DE CHAGAS UTILIZANDO ÍNDICES DA VARIABILIDADE DA

FREQUÊNCIA CARDÍACA E A MEDIDA DE COMPLEXIDADE DE

SÉRIES RR

Kathy Mendes Ferreira Menezes

Dissertação de Mestrado submetida à Banca Examinadora designada pelo Colegiado do Programa de Pós-Graduação em Engenharia Elétrica da Escola de Engenharia da Uni-versidade Federal de Minas Gerais, como requisito para a obtenção do Título de Mestre em Engenharia Elétrica.

Orientador: Prof. Eduardo Mazoni Andrade Marçal Mendes, PhD.

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Dedicatória

A Deus, a fonte inesgotável.

Ao meu pai, que me ensinou equações e a fazer contas de cabeça desde a fase das bonecas.

Ao meu precioso esposo, grande apoiador, incentivador e compa-nheiro nos estudos secundário e superior.

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(11)

Agradecimentos

A Deus, por todos os benefícios que me tem feito!

À minha família e, especialmente, à minha avó, Celecina, exemplo de força e cons-tância, e ao meu pai, Eustáquio, por relevar e dar suporte aos meus estudos durante longos anos.

Ao meu esposo maravilhoso, Pedro, colega de colégio, amigo e esteio na faculdade e na vida, tão companheiro.

Aos meus amigos que caminharam comigo até aqui.

Ao Professor Eduardo Mazoni, por todo incentivo e disponibilidade. Ao Professor Murilo Gomes, pelo apoio desde a graduação.

À Medx, pelo crescimento prático a mim proporcionado.

(12)

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Epígrafe

“Ó profundidade das riquezas, tanto da sabedoria, como da ciência de Deus! Quão insondáveis são os seus juízos, e quão inescrutáveis os seus caminhos! Por que, quem compreendeu a mente do Senhor? ou quem foi seu conselheiro? Ou quem lhe deu primeiro a ele, para que lhe seja recompensado? Porque dele e por ele, e para ele, são todas as coisas; glória, pois, a ele eternamente.”

Carta de Paulo aos Romanos, 11:33-36.

(14)

(15)

Sumário

Resumo xi

Abstract xiii

Lista de Figuras xvi

Lista de Tabelas xix

Abreviaturas xxi

1 Introdução 1

1.1 Motivação . . . 1

1.2 Objetivos . . . 3

1.3 Estrutura da Dissertação . . . 4

2 O mal de Chagas 5 2.1 Histórico . . . 5

2.2 Transmissão . . . 8

2.3 Epidemiologia . . . 9

2.4 Manifestações e Sintomas . . . 13

2.5 Tratamento . . . 14

2.6 Diagnóstico e Prognóstico . . . 15

2.6.1 Diagnóstico . . . 15

2.6.2 Prognóstico . . . 16 2.6.3 O estudo da VFC no diagnóstico e prognóstico da doença de Chagas 17

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xii

3 Os dados de Variabilidade da Frequência Cardíaca 19

3.1 O sinal de Variabilidade da Frequência Cardíaca . . . 20

3.2 Métodos para a análise da Variabilidade da Frequência Cardíaca . . . 21

3.3 Descrição dos dados utilizados neste estudo . . . 25

3.4 Pré-processamento dos dados . . . 26

4 Análise dos dados de Variabilidade da Frequência Cardíaca de chagásicos 31 4.1 Extração de trechos estacionários . . . 31

4.2 Índices da Variabilidade da Frequência Cardíaca . . . 40

4.3 Medida de Complexidade . . . 40

4.4 Resultados . . . 41

4.4.1 Índices da VFC . . . 41

4.4.2 Medida de Complexidade . . . 58

5 Discussão e Conclusão 61

Bibliografia 74

(17)

Resumo

A descoberta da doença de Chagas comemorou seu centenário no ano de 2009. Con-tudo, apesar dos avanços diagnósticos e terapêuticos alcançados desde os primeiros estudos de Carlos Chagas, estima-se que haja ainda cerca de 13 milhões de pessoas infec-tadas peloT. cruzina América Latina e centenas de milhares em países desenvolvidos, devido à migração internacional e a lacunas no controle da transmissão transfusional do mal de Chagas. Além disso, recentemente, a ocorrência de casos da doença devido à ingestão de açaí e caldo de cana contaminados, no Brasil, despertou a atenção para uma até então desconhecida forma de infecção pelo parasito, a transmissão oral da doença de Chagas.

Após o contágio pela doença de Chagas, esta manifesta-se em duas fases, a aguda e a crônica. Na fase aguda, que dura cerca de um mês, o nível de parasitemia é elevado e o diagnóstico da doença é possível pela observação do parasito no sangue do infectado, por microscopia. Se o tratamento para a doença não é realizado na fase aguda, ocorre a evolução para a fase crônica, cujos sintomas manifestam-se, comumente, dez anos após o contágio. No período crônico, o diagnóstico é realizado por ensaios sorológicos, deixando de ser possível por microscopia, devido aos baixos níveis de parasitemia. Todavia, a antigenicidade cruzada e a suscetibilidade à resposta humoral do paciente têm colocado em questão a especificidade e sensibilidade do diagnóstico da doença por sorologia.

A forma mais importante da doença de Chagas é a cardiopatia chagásica crônica com manifestação arrítmica, logo, a análise de alterações eletrocardiográficas é fundamental na avaliação do comprometimento cardíaco pelo mal de Chagas. A Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) é uma medida indireta do controle autonômico do sistema nervoso sobre o coração. A regulação autonômica cardíaca anormal já foi demonstrada em pacientes chagásicos e tal perturbação pode ser detectada em registros de chagási-cos, antes mesmo do desenvolvimento de disfunções ventriculares, em qualquer fase da doença, até nas formas indeterminada e digestiva. Com isso, este trabalho propõe formas de avaliar a doença de Chagas por sua manifestação arrítmica pelo cálculo dos índices da VFC e da Medida de Complexidade de trechos estacionários de registros

(18)

xiv

Holter de três grupos de indivíduos: controle (grupo 0), chagásicos com função ven-tricular esquerda normal (grupo 1) e chagásicos com disfunção do ventrículo esquerdo (grupo 2). O primeiro método baseia-se no cálculo de índices estabelecidos para a VFC e dos momentos estatísticos dos resultados para cada grupo, sendo que a distinção entre os grupos foi testada pela aplicação de bootstrapping juntamente com o teste t-pareado sob momentos estatísticos dos índices da VFC, e também pelo teste de Welch para a média, teste F para a variância, e teste de Welch para a L-assimetria e L-curtose dos índices. O outro método, o cálculo da Medida de Complexidade, mede a regularidade e estrutura das séries de cada grupo. Os trechos dos registros foram pré-selecionados por um detector de estacionariedade baseado em um teste de hipóteses segundo um modelo RGB (Ruído Gaussiano Branco) e um modelo AR variante no tempo (TVAR).

(19)

Abstract

The discovery of Chagas disease celebrated its centenary in 2009. However, despite diagnostic and therapeutic advances achieved since the first studies of Carlos Chagas, it is estimated that there are still about 13 million people infected by the T. cruzi in Latin America and hundreds of thousands in developed countries due to international migration and faults in the control of transfusion transmission of Chagas disease. Moreover, recently, the occurrence of cases of the disease due to ingestion of acai fruit and sugarcane juice infected in Brazil attracted attention to an unknown via of infection by the parasite until then, the oral transmission of Chagas disease.

After infection by Chagas disease, this manifests itself in two phases: acute and chronic. In the acute phase, which lasts about a month, the parasitemia level is high and the disease diagnosis is possible by observation of the parasite in infected blood, by microscopy. If the disease treatment is not performed in the acute phase, there is a progression to the chronic phase, whose symptoms appear, usually, ten years after infection. In the chronic period, the diagnosis is made by serologic testing and it is no longer possible by microscopy due to parasitemia low levels. However, the cross-antigenicity and the susceptibility to humoral response of patients have raised doubts about the sensitivity and specificity of the disease serological diagnosis.

The most important Chagas disease clinical variant is the chronic chagasic cardio-pathy with arrhythmic episodes, so the analysis of electrocardiographic changes is essential to assess heart damage caused by Chagas disease. Heart Rate Variability (HRV) is an indirect measure of autonomic nervous system control over the heart. The abnormal cardiac autonomic regulation has been demonstrated in chagasic patients and such disturbance can be detected in their records even before the development of ventricular dysfunction, and at any stage of the disease, even in indeterminate and digestive forms. Therefore, the aim of this research is to propose ways of assessing the Chagas disease and its arrhythmic episodes by calculating HRV indexes and the Complexity Measure of stationary excerpts from Holter records of three groups: control (group 0), chagasic patients with left ventricular normal function (group 1) and

(20)

xvi

sic patients with left ventricular dysfunction (group 2). The first method is based on the calculation of well known predetermined HRV indices and the statistical moments of the results for each group, and the distinction between groups was tested by boots-trapping and paired t-test applied on the statistical moments of the HRV indices, as well by the Welch test for the mean, F test for the variance, and again Welch test for the L-skewness and L-kurtosis of the indices. The other method, the Complexity Measure evaluation, gives the regularity and structure of excerpts of each group. The excerpts of the records were preselected by a stationary detector based on a hypothesis test under a WGN (White Gaussian Noise) model and a time-varying AR (TVAR) model.

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Lista de Figuras

2.1 “Grupo de enfermos do sexo feminino e de todas as idades. Fotografia tirada no Asilo S. Francisco de Paula, Capital de Goiás, onde os doentes foram identificados como representantes das várias modalidades clínicas descritas por Chagas e encontradas em Minas Gerais” (legenda original). Créditos: Fiocruz/A. Neiva e B. Penna. Esta imagem foi reproduzida de Fiocruz (Neiva and Penna, 1916), mediante autorização de Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. . . 7

2.2 Ciclo da transmissão vetorial do Trypanossoma cruzi. Créditos:

CDC/Alexander J. da Silva, Melanie Moser. esta imagem está em domínio público e é livre de restrições de copyright. Disponível em CDC, ID 3384. . . 10

2.3 Ocorrência da doença de Chagas na América Latina, em 2005, e iniciati-vas de controle de vetores, de acordo com os dados da Organização Pa-namericana de Saúde (OPS, 2006). Créditos: Nature Publishing Group.

Esta imagem foi reproduzida de Nature, vol. 465 (Nature, 2010), mediante autorização deNature Publishing Group. . . 11

2.4 Triatoma infestans, principal vetor da doença de Chagas. Créditos: CDC/World Health Organization. Esta imagem está em domínio público e é livre de restrições de copyright. Disponível em CDC, ID 2538. . . 12

2.5 Rotas de imigração da América Latina e estimativa do número total de indivíduos infectados em países não endêmicos. Créditos: J. R. Coura Nature Publishing Group. Esta imagem foi reproduzida de , vol. 465, S6–S7 (Coura and Viñas, 2010), mediante autorização de J. R. Coura e deNature Publishing Group. . . 13

2.6 Esfregaço contaminado com formas tripogastigotas doT. cruzi. Créditos: CDC.Esta imagem está em domínio público e é livre de restrições de copyright. Disponível em CDC, ID 543. 16

3.1 Série RR de um paciente do grupo 0. As ectopias e artefatos estão marcados com “−1”. . . 27

3.2 Série RR de um paciente do grupo 1. As ectopias e artefatos estão marcados com “₋1”. . . 27

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xviii

3.3 Série RR de um paciente do grupo 2. As ectopias e artefatos estão marcados com “−1”. . . 28

3.4 Série RR pré processada de um paciente do grupo 1. A série original está mostrada na Figura 3.2. . . 30

4.1 Trecho da série RR de um paciente do grupo 0, selecionado como esta-cionário pelo teste de estacionariedade. . . 38 4.2 Trecho da série RR de um paciente do grupo 1, selecionado como

esta-cionário pelo teste de estacionariedade. . . 38 4.3 Trecho da série RR de um paciente do grupo 2, selecionado como

esta-cionário pelo teste de estacionariedade. . . 39 4.4 Média dos índices da VFC. . . 45 4.5 Variância dos índices da VFC. . . 45 4.6 Terceiro Momento (Assimetria) calculado sob os índices da VFC. . . 46 4.7 Quarto Momento (Curtose) calculado sob os índices da VFC. . . 46 4.8 MC média dos registros dos grupos 0, 1 e 2. . . 59

A.1 Logaritmo da função de verossimilhança. Extraído de (Kay, 2008). . . . 80 A.2 Derivada da função de verossimilhança e aproximação da tangente,

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Lista de Tabelas

3.1 Principais medidas da VFC no domínio do tempo, segundo aTask Force of the European Society of Cardiology(Camm et al., 1996). . . 22 3.2 Principais medidas da VFC no domínio da frequência, segundo a Task

Force of the European Society of Cardiology(Camm et al., 1996). . . 22

4.1 Momentos estatísticos dos índices VFC dos trechos estacionários selecio-nados dos registros do grupo 0. . . 43 4.2 Momentos estatísticos dos índices VFC dos trechos estacionários

selecio-nados dos registros do grupo 1. . . 43 4.3 Momentos estatísticos dos índices VFC dos trechos estacionários

selecio-nados dos registros do grupo 2. . . 43 4.4 Valores estimados e variâncias da média, variância, assimetria e curtose

do índice SDNN’, após a aplicação do bootstrap. . . 48 4.5 Valores estimados e variâncias da média, variância, assimetria e curtose

do índice RMSSD’, após a aplicação do bootstrap. . . 49 4.6 Valores estimados e variâncias da média, variância, assimetria e curtose

do índice pNN50’, após a aplicação do bootstrap. . . 49 4.7 Valores estimados e variâncias da média, variância, assimetria e curtose

do índice MSD’, após a aplicação do bootstrap. . . 50 4.8 Valores estimados e variâncias da média, variância, assimetria e curtose

do índice TotPow’, após a aplicação do bootstrap. . . 50 4.9 Valores estimados e variâncias da média, variância, assimetria e curtose

do índice LF, após a aplicação do bootstrap. . . 50 4.10 Valores estimados e variâncias da média, variância, assimetria e curtose

do índice HF, após a aplicação do bootstrap. . . 50 4.11 Valores estimados e variâncias da média, variância, assimetria e curtose

do índice LF/HF, após a aplicação do bootstrap. . . 51

(24)

xx

4.12 P-valores calculados por bootstrapping para a média, variância, assime-tria e curtose do índice SDNN’. . . 51 4.13 P-valores calculados por bootstrapping para a média, variância,

assime-tria e curtose do índice RMSSD’. . . 51 4.14 P-valores calculados por bootstrapping para a média, variância,

assime-tria e curtose do índice pnn50’. . . 51 4.15 P-valores calculados por bootstrapping para a média, variância,

assime-tria e curtose do índice MSD’. . . 52 4.16 P-valores calculados por bootstrapping para a média, variância,

assime-tria e curtose do índice TotPow’. . . 52 4.17 P-valores calculados por bootstrapping para a média, variância,

assime-tria e curtose do índice LF. . . 52 4.18 P-valores calculados por bootstrapping para a média, variância,

assime-tria e curtose do índice HF. . . 52 4.19 P-valores calculados por bootstrapping para a média, variância,

assime-tria e curtose do índice LF/HF. . . 53

4.20 P-valores calculados pelos testes T de Welch, F, de Welch com L-assimetria e L-curtose, respectivamente, para a média, variância, assimetria e cur-tose do índice SDNN’. . . 54 4.21 P-valores calculados pelos testes T de Welch, F, de Welch com L-assimetria

e L-curtose, respectivamente, para a média, variância, assimetria e cur-tose do índice RMSSD’. . . 55 4.22 P-valores calculados pelos testes T de Welch, F, de Welch com L-assimetria

e L-curtose, respectivamente, para a média, variância, assimetria e cur-tose do índice pnn50’. . . 55 4.23 P-valores calculados pelos testes T de Welch, F, de Welch com L-assimetria

e L-curtose, respectivamente, para a média, variância, assimetria e cur-tose do índice MSD’. . . 55 4.24 P-valores calculados pelos testes T de Welch, F, de Welch com L-assimetria

e L-curtose, respectivamente, para a média, variância, assimetria e cur-tose do índice TotPow’. . . 56 4.25 P-valores calculados pelos testes T de Welch, F, de Welch com L-assimetria

e L-curtose, respectivamente, para a média, variância, assimetria e cur-tose do índice LF. . . 56 4.26 P-valores calculados pelos testes T de Welch, F, de Welch com L-assimetria

(25)

xxi

4.27 P-valores calculados pelos testes T de Welch, F, de Welch com L-assimetria e L-curtose, respectivamente, para a média, variância, assimetria e cur-tose do índice LF/HF. . . 57

(26)

(27)

Abreviaturas

AR Autorregressivo

AppEn Approximate Entropy

DTCV Discrete Time/Continuous Valued

CTCV Continuous Time/Continuous Valued

DCA Doença de Chagas Aguda

DPOC Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

ECGA Eletrocardiografia Ambulatorial

ELISA Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay

EMV Estimador de Máxima Verossimilhança

FDP Função Densidade de Probabilidade

FE Fração de Ejeção

Fiocruz Fundação Oswaldo Cruz HIV Human Imunodeficiency Virus

IID Independentes e Identicamente Distribuídas

Incosul Iniciativa do Cone Sul

LICR Limite Inferior de Cramer-Rao

MC Medida de Complexidade

MIF Matriz de Informação de Fisher

MS Ministério da Saúde

Nó SA Nó sinoatrial

OMS Organização Mundial da Saúde

PCR Polymerase Chain Reaction

PSD Power Spectral Density

QBC Quantitative Buffy Coat

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xxiv

RGB Ruído Gaussiano Branco

SampEn Sample Entropy

TRGV Teste de Razão de Verossimilhança Generalizado

TVAR Time-Varying Auto Regressive

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Capítulo 1

Introdução

1.1 Motivação

A doença de Chagas, também conhecida como tripanossomíase americana ou es-quizotripanose, é uma das enfermidades que integram o “Primeiro Relatório da OMS sobre Doenças Tropicais Negligenciadas” (2010b). Neste relatório, a OMS afirma que as doenças tropicais negligenciadas têm certas características em comum: surgem como um sinal de pobreza e desvantagem, afetam populações com pouca voz política e pouca visibilidade, têm um alto impacto em morbidade e mortalidade, são relativamente ne-gligenciadas pela pesquisa e podem ser controladas, prevenidas e até possivelmente eliminadas utilizando soluções viáveis. Em termos econômicos, o relatório da OMS também indicou que, em 2004, nas Américas, perdeu-se, aproximadamente, o equiva-lente a 426.000 anos vida em potencial, devido à mortalidade prematura e aos anos de vida produtiva perdidos. E, nos 7 países mais ao sul da América Latina, a perda de produtividade foi estimada em US$1.2 bilhões/ano.

Em 2010, a 63aAssembleia de Saúde Mundial instou a promoção e o encorajamento de pesquisas no controle da doença de Chagas para, dentre outros pontos, promo-ver o desenvolvimento de um teste de detecção da doença acessível e válido (WHO, 2010a). Sobre esta resolução, as organizações Médicos Sem Fronteiras (MSF) e Inicia-tiva Medicamentos para Doenças Negligenciadas (DNDi) urgem, como complemento, a adoção de medidas para aumentar a oferta de diagnóstico e tratamento, melhor acesso a cuidados de saúde para os chagásicos e o incremento de atividades de pesquisa e o desenvolvimento de novas ferramentas, apontando a falta de acesso a medicamentos e a exames para diagnóstico (DNDi, 2010). Adicionalmente, segundo Clayton (2010b), faltam técnicas confiáveis para o diagnóstico e monitoramento do tratamento da do-ença.

(30)

2 1 Introdução

Todavia, a especificidade dos testes sorológicos convencionais tem sido questionada, devido à antigenicidade cruzada e a resultados falso-positivos oriundos da ocorrência de infecções com outros tripanossomídeos que circulam na mesma área geográfica do

T. cruzi (Leishmania spp eT. rangeli) (Caballero et al., 2007) (Britto, 2009). Além disso, o diagnóstico sorológico também é suscetível à resposta humoral do paciente, como nas primeiras semanas de infecção, quando a reação sorológica ainda não é observada ou, ainda, no caso de uma resposta imune persistente mesmo após um tratamento específico bem sucedido (Mady and Ianni, 2005). Adicionalmente, apesar de indicados pelo Ministério da Saúde, os testes de xenodiagnóstico, hemocultura e PCR apresentam baixa sensibilidade na detecção do parasito na fase crônica da infecção e, consequen-temente, um número significativo de falsos negativos, motivo pelo qual os mesmos têm sido pouco empregados no diagnóstico da doença de Chagas. Além das falhas dos testes de sorologia convencional para o diagnóstico e prognóstico da doença de Chagas, outra questão relevante é que, nos países atingidos pela doença, é comum as amostras de sangue serem coletadas nas áreas rurais e transportadas por longas distâncias até o laboratório onde serão analisadas, o que pode comprometer o resultado do diagnóstico (Britto, 2009).

A forma mais importante da doença de Chagas destaca-se por comprometimento cardíaco que manifesta-se isolada ou associadamente por três síndromes: a arrítmica, a insuficiência cardíaca e a tromboembólica. Destas, por sua frequência, variedade, qualidade e gravidade, a arrítmica faz da cardiopatia chagásica crônica um modelo não trivial para investigações clínica, terapêutica, eletrocardiográfica, eletrofisiológica e prognóstica (Rassi and Kropf, 2007). De acordo com o Consenso Brasileiro em do-ença de Chagas, de 2005, a análise de alterações eletrocardiográficas é fundamental na avaliação do comprometimento cardíaco pela doença de Chagas. Além do eletrocardio-grama (ECG) convencional, utiliza-se séries RR, que são séries temporais contendo os intervalos entre batimentos consecutivos, que equivalem às oscilações entre frequências cardíacas instantâneas (Kamath and Fallen, 1995). O estudo de séries RR é denomi-nado análise da Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) e tem um importante papel na avaliação da atividade cardíaca. Vários métodos lineares e não lineares para a análise da VFC já foram propostos (Mansier et al., 1996), e a aplicabilidade dos mes-mos está relacionada a decisões entre determinismo e aleatoriedade, linearidade e não linearidade.

(31)

1.2 Objetivos 3

informações ocultas no sinal de variabilidade não pode ser completamente extraída por uma única abordagem (Lombardi, 2000). Há evidências de que o coração não é um oscilador periódico sob condições fisiológicas normais, e os momentos estatísticos comumente empregados podem não ser capazes de detectar alterações importantes nas séries temporais de VFC. A necessidade de desenvolver técnicas numéricas robustas e automáticas para mensurar a VFC foi destacada em (Camm et al., 1996), afirmando também que quantificar e entender a dinâmica da VFC aumentaria o conhecimento acerca das modulações do período cardíaco e seus fatores fisiológicos e patofisiológicos correlatos. Diversos métodos e análises, inclusive baseados na dinâmica não linear e teoria do caos, foram desenvolvidos para quantificar a dinâmica das flutuações da VFC (Eckmann et al., 1987) (Goldberger and West, 1987) (Acharya et al., 2006).

Prosseguir com o estudo e emprego de técnicas de modelagem matemática e pro-cessamento de sinais para a análise da VFC, formando a base de um analisador que resulte em um equipamento portátil e de baixo custo para ser utilizado na clínica médica na atenção ao infectado e no controle da transmissão da doença de Chagas, significa prover meios para que as populações afetadas e sob risco, em sua maioria carentes e fortemente dependentes de políticas públicas, tenham acesso amplo às ações de controle da esquizotripanose.

1.2 Objetivos

O presente trabalho tem como objetivos:

1. Extrair características da doença de Chagas por sua manifestação arrítmica, pela análise da Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC);

2. Buscar uma ferramenta auxiliar para identificar portadores da doença de Chagas e para avaliar o comprometimento cardíaco de pacientes chagásicos;

3. Automatizar a pré-seleção de trechos estacionários de séries RR, para que a esco-lha destes deixe de ser feita a partir de critérios subjetivos;

4. Avaliar os momentos estatísticos dos índices da VFC de chagásicos;

5. Utilizar a Medida de Complexidade para na análise da VFC de chagásicos;

(32)

4 1 Introdução

1.3 Estrutura da Dissertação

(33)

Capítulo 2

O mal de Chagas

A descoberta da doença de Chagas completou 100 anos em 2009. Tal protozoose foi revelada por Carlos Chagas de forma louvável, pois o cientista descobriu não só a doença, mas também seu agente causal e o inseto que o transmitia (Fiocruz, 2009). Este capítulo apresenta uma visão geral sobre da doença de Chagas, sua descoberta, formas de transmissão, diagnóstico e prognóstico e uma revisão sobre o uso da VFC em seu diagnóstico e prognóstico.

2.1 Histórico

Pode-se dizer que o princípio da descoberta da doença de Chagas ocorreu em 1907, quando Oswaldo Cruz enviou Carlos Chagas para o interior de Minas Gerais com o objetivo principal de combater uma grave epidemia de malária ocorrida nas obras da Estrada de Ferro Central do Brasil. Contudo, estimulado por suas pesquisas en-tomológicas e protozoológicas, um ano depois, Chagas observou um Trypanossoma (protozoário) no sangue de um sagui. Na fase, o estudo dos tripanossomas estava em destaque, pois sabia-se que tais protozoários eram a causa de doenças humanas tropicais que preocupavam os europeus em posse de colônias nos trópicos. Buscando encontrar o transmissor do protozoário, ao conhecer e examinar barbeiros hematófagos, Chagas encontrou formas flageladas de um Trypanossoma e as batizou deT. minasense. Chagas, então, enviou alguns dos insetos ao laboratório em Manguinhos, onde os mes-mos se alimentarem de saguis criados em laboratório. Um mês depois, os macacos haviam adoecido e foi encontrado em suas amostras de sangue um tripanossoma dife-rente do T. minasense. O tripanossoma descoberto foi chamadoTrypanossoma cruzie o achado, publicado, em 1909, na revista do Instituto de Doenças Tropicais de Hamburgo (Archifffür Schiffs-und Tropen-Hygiene). Na sequência, em Manguinhos, Chagas

(34)

6 2 O mal de Chagas

repercutiu internacionalmente e, a partir de então, estabeleceu-se uma estrutura para o estudo da nova tripanossomíase como um todo, possível pela disponibilização de verbas pelo governo brasileiro e pela colaboração de um grupo de pesquisadores do Instituto Oswaldo Cruz na pesquisa da doença (Kropf, 2009) (Fiocruz, 2009).

Na primeira metade do século passado, o estudo da doença de Chagas trouxe, asso-ciadamente, grandes ganhos para o Brasil. Um deles foi o reconhecimento internacional do Instituto Oswaldo Cruz como um centro de pesquisas de referência em medicina tropical (Benchimol and Teixeira, 1993). Outro foi o reforço do movimento sanitarista (Kropf and Lima, 2009) e da necessidade tomada de ações do Estado brasileiro para com a saúde pública, em especial, da população interiorana. Por volta de 1918, um grupo de pesquisadores, políticos e pensadores afirmava que as endemias rurais e a falta de iniciativas do Estado frente às mesmas colocavam o Brasil em desvantagem econômica em relação aos países desenvolvidos. Nesta fase, foram realizadas expedi-ções científicas ao interior do Brasil, para seu levantamento nosológico. EmSaneamento no Brasil(Penna, 1918), trabalho originado destas incursões interioranas, Penna relata a situação da doença de Chagas quanto ao caráter médico e social:

“Tal calamidade não se limita a deprimir o físico e o moral de suas vítimas, lesando-lhes órgãos essenciais de saúde e de vida; ela as deforma em proporções fantásticas, inutiliza-as por completo, formando legiões de aleijados, cretinos, idiotas, paralíticos e papudos [...]. Esse é o quadro banal nas regiões do barbeiro. O Dr. Neiva e eu vimos no norte de Goiás quadros infernais, que só o grande poeta florentino poderia descrever, criando mais algum ciclo no seu famoso inferno.”

A Figura 2.1 mostra um Grupo fotografado durante a expedição de Neiva e Penna a Goiás.

(35)

2.1 Histórico 7

Figura 2.1: “Grupo de enfermos do sexo feminino e de todas as idades. Fotografia tirada no Asilo S. Francisco de Paula, Capital de Goiás, onde os doentes foram iden-tificados como representantes das várias modalidades clínicas descritas por Chagas e encontradas em Minas Gerais” (legenda original). Créditos: Fiocruz/A. Neiva e B.

(36)

8 2 O mal de Chagas

que apoia projetos de desenvolvimento de novas drogas e de novos diagnósticos para a doença de Chagas (Jurberg, 2009). Realizado em colaboração da TDR com os Institutos Canadenses de Pesquisas em Saúde, um dos estudos analisa os efeitos do tratamento tri-panocida para a forma crônica assintomática da doença. Outras pesquisas estão sendo realizadas no Brasil, Argentina, Canadá, Colômbia, França e Estados Unidos. Nos países mais afetados pela doença, há também iniciativas intergovernamentais, como a Iniciativa do Cone Sul (Incosul), lançada em 1991, que reúne os ministérios da saúde do Brasil, Argentina, Bolívia, Chile, Paraguai e Uruguai para reduzir a transmissão da doença. Com os esforços, no Brasil, o número de novos casos caiu de 100000 por ano, em 1970, para, hoje, aproximadamente 150 por ano, sendo a maioria destes devidos à transmissão oral do parasito, na região Amazônica. Mas, apesar da diminuição das novas infecções, ainda persistem os milhões de casos crônicos.

2.2 Transmissão

Resultante da infecção pelo protozoário Trypanosoma cruzi, as principais formas de transmissão humana reconhecidas ocorrem pelo contato com os vetores (insetos triatomíneos ou, popularmente, “barbeiros” ou “chupões”), pela transfusão de sangue, por via congênita e, mais recentemente, pela via oral (MS, 2010):

Na transmissão vetorial, o protozoário passa dos excretas do triatomíneo infectado para o hospedeiro, através da pele lesada pela picada ou das mucosas. O ciclo da transmissão vetorial da doença de Chagas pode ser visto na Figura 2.2.

A transmissão transfusional acontece através de hemoderivados ou transplante de órgãos ou tecidos de doadores contaminados com oT. cruzi.

A transmissão por via congênita, também chamada vertical, ocorre durante a gesta-ção ou parto, pela passagem do parasito de gestantes chagásicas para seus bebês.

A transmissão oral ocorre a partir de alimentos contaminados com o T. cruzi, pela penetração massiva do protozoário pela mucosa gástrica (Benchimol-Barbosa, 2010).

(37)

2.3 Epidemiologia 9

Em geral, as pessoas chagásicas são um reservatório para oT. cruzipor toda a vida (MS, 2005b). Logo, os vetores que entrarem em contato com estes indivíduos ou as pessoas que entrarem em contato com o sangue ou placenta contaminados poderão adquirir a doença nesse ínterim.

2.3 Epidemiologia

Estima-se que haja de 12 a 14 milhões de pessoas infectadas com o T. cruzi na América Latina (Dias, 2007), onde a doença de Chagas ainda é um problema de saúde pública (Santos et al., 2009) (Araújo et al., 2009). A distribuição da doença nesta região, considerando os hospedeiros e os vetores, estende-se do sul dos Estados Unidos ao Sul da Argentina e Chile, ou seja, cobre grande parte da América e expõe 90 milhões de pessoas a esta protozoose (Coura and Dias, 2009). Os índices de ocorrência da doença nos países das Américas do Sul e Central e no México, segundo a Organização Panamericana de Saúde (OPS, 2006), podem ser vistos na Figura 2.3.

No continente americano ou, mais especificamente, na Argentina, Bolívia, Brasil, Equador, Honduras, Paraguai, Peru, Uruguai e Venezuela, há ciclos domésticos e pe-ridomésticos da doença, e observa-se ciclos selvagens importantes. Nessas nações, predomina a cardiopatia chagásica crônica. As mesmas possuem programas de con-troles de vetores e de transfusões de sangue, com a eliminação doT. infestans (Figura 2.4) já alcançada no Brasil, Chile e Uruguai.

Na Colômbia, Costa Rica e México, há também ciclos domésticos e peridomésticos da doença e a cardiopatia chagásica crônica é presente e os programas de controle do Chagas são deficientes. De El Salvador, Guatemala, Nicarágua e Panamá, tem-se poucas informações clínicas acerca da doença, mas ações de controle deste mal já foram iniciadas. Nas Antilhas, Bahamas, Belize, Cuba, Estados Unidos, Guiana, Guiana Francesa, Haiti, Jamaica e Suriname, os casos de transmissão autóctone são raros, há poucas informações clínicas e ausência de programas de controle, exceto nos Estados Unidos que, devido ao grande número de imigrantes infectados e pelo aumento dos casos de transmissão transfusional, iniciou o controle de seus bancos de sangue (Coura and Dias, 2009).

Apesar de no Brasil ter sido certificada, em 2006, a interrupção da infecção pelo

(38)

10 2 O mal de Chagas

Figura 2.2: Ciclo da transmissão vetorial do Trypanossoma cruzi. Créditos:

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2.3 Epidemiologia 11

(40)

Figura 2.4: Triatoma infestans, principal vetor da doença de Chagas. Créditos: CDC/World Health Organization. Esta imagem está em domínio público e é livre de restrições de copyright. Disponível em CDC, ID 2538.

da doença estavam concentrados em áreas rurais da América Latina, mas, por causa da urbanização e migração internacional, há indivíduos infectados não só em grandes cidades da América Latina mas também nos Estados Unidos, Europa, Canadá, Japão e Austrália (Santos et al., 2009) (Figura 2.5). Somente nos Estados Unidos, estima-se que haja cerca de 300000 chagásicos (Bern and Montgomery, 2009). No Brasil, a doença de Chagas é a quarta causa de morte, entre as doenças infecto parasitárias, atingindo principalmente as pessoas com mais de 45 anos (Araújo et al., 2009).

Nos últimos 20 anos, transmissões indiretas, como a transmissão transfusional, têm tido destaque, pela migração de indivíduos contaminados para os centros urbanos e pelo controle ineficiente dos hemoderivados nos bancos de sangue (MS, 2005b). Recen-temente, tornou-se também relevante, no Brasil, a transmissão oral, pela ocorrência de casos da doença de Chagas na forma aguda, consequentes da ingestão de caldo de cana e sucos de bacaba e de açaí, contaminados com fezes de barbeiros portando oT. cruzi

(41)

2.4 Manifestações e Sintomas 13

Figura 2.5: Rotas de imigração da América Latina e estimativa do número total de in-divíduos infectados em países não endêmicos. Créditos: J. R. Coura Nature Publishing Group. Esta imagem foi reproduzida de , vol. 465, S6–S7 (Coura and Viñas, 2010), mediante autorização de J. R. Coura e de

Nature Publishing Group.

2.4 Manifestações e Sintomas

(42)

sintoma comum é a meningoencefalite, que costuma ser letal.

Após a fase aguda, se o tratamento para a doença de Chagas não foi realizado, o nível de parasitemia reduz-se e ocorre a evolução para a fase crônica que se manifesta, comumente, mais de 10 anos após o contágio (MS, 2005b), sob uma das seguintes formas (MS, 2010):

Indeterminada, forma em que o exame sorológico é positivo para Chagas, mas outros exames não apresentam alterações. A doença de Chagas Indeterminada pode persistir por toda a vida, ou evoluir para outras formas, após aproximadamente 10 anos.

Cardíaca, principal causa de morte do chagásico crônico, pode apresentar-se sem sin-tomas, apenas com alterações eletrocardiográficas, ou com insuficiência cardíaca, arritmias, acidentes tromboembólicos (Rassi and Kropf, 2007), aneurisma car-díaco e morte súbita. Os principais sintomas, quando presentes, são edemas, dor precordial, tosse, sopro sistólico. Cardiopatas chagásicos apresentam cansaço e dispneia a pequenos esforços, palpitação, tonturas e síncope. Clinicamente, são vistas alterações eletrocardiográficas como bloqueios cardíacos, extrassístoles ventriculares e alterações da repolarização ventricular. A cardiomegalia pode ser vista pela radiografia do tórax. Esta forma chagásica crônica tem como manifes-tação 3 síndromes: a arrítmica, a insuficiência cardíaca e a tromboembólica.

Digestiva, na qual ocorrem alterações ao longo do trato digestivo, com alterações morfológicas e de motilidade deste, devido à destruição neuronal simpática. No megaesôfago, a manifestação mais frequente é a disfagia, mas também são presen-tes a regurgitação, epigastralgia, dor à passagem do alimento, soluços, ptialismo (excesso de salivação), hipertrofia de parótidas, dentre outras. No megacólon, geralmente ocorrem constipação intestinal, meteorismo e distensão abdominal. No diagnóstico da doença de Chagas em forma digestiva, são importantes os exames radiológicos contrastados.

2.5 Tratamento

(43)

2.6 Diagnóstico e Prognóstico 15

tratar a fase crônica do Chagas, que é a mais frequente. Assim, para o conhecimento claro dos benefícios da droga em pacientes crônicos de longo prazo, uma triagem de 3000 chagásicos crônicos da Argentina, Brasil e Colômbia teve início em 2004 (Clayton, 2010a). Como o desenvolvimento de novas drogas para a doença não é de interesse das indústrias farmacêuticas, por questões econômicas, tem-se estudado o efeito de drogas já aprovadas para o tratamento de outras doenças como uma quimioterapia antiparasitária para o Chagas (MS, 2010) (Clayton, 2010b) (Castro and Soeiro, 2009).

Uma outra abordagem clínica é o tratamento sintomático, que visa combater as manifestações clínicas em qualquer fase da doença, e depende dos sintomas presentes. Para a forma cardíaca, as alterações cardiológicas são combatidas com antiarrítmicos, anticoagulantes, cardiotônicos, diuréticos, vasodilatadores etc. Nos casos terminais de cardiopatia chagásica crônica, o transplante pode ser indicado. Recentemente, pesquisadores da Bahia realizaram experimentos com células tronco, e o Ministério da Saúde brasileiro iniciou um ensaio controlado, em 300 pacientes com cardiopatia chagásica crônica, para analisar o método 2010 (Rassi and Kropf, 2007). Os sintomas da forma digestiva são tratados com dietas, laxantes e lavagens ou até mesmo cirurgia.

2.6 Diagnóstico e Prognóstico

2.6.1 Diagnóstico

O diagnóstico é realizado de acordo com a fase da doença (MS, 2010). Na fase aguda, o exame a fresco identifica os parasitos circulantes no sangue periférico (Figura 2.6). Havendo sintomas por mais de 30 dias, como há a queda da parasitemia, são re-comendados métodos de concentração do sangue (teste de Strout, micro-hematócrito, QBC) ou a busca por anticorpos IgM anti T. cruzi no sangue, que indicam a doença aguda quando associados a outros fatores clínicos e epidemiológicos. Na fase crô-nica, são realizados testes sorológicos de princípios distintos, sendo recomendados a Imunofluorescência Indireta (IFI), a Hemoaglutinação (HE) e o ELISA. Estes exames buscam anticorpos IgG anti-T. cruzino sangue do paciente, que é dito chagásico se es-tes anticorpos forem detectados por dois tipos de es-teses-tes. Há, adicionalmente, os es-teses-tes de xenodiagnóstico e a hemocultura que, com resultados positivos, podem indicar a presença da forma crônica da doença de Chagas.

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al-16 2 O mal de Chagas

Figura 2.6: Esfregaço contaminado com formas tripogastigotas do T. cruzi. Créditos: CDC.Esta imagem está em domínio público e é livre de restrições de copyright. Disponível em CDC, ID 543.

terações na condução dos impulsos no coração, causadas pela doença. Nesta forma, adicionalmente, o ecocardiograma possibilita o estudo da contratilidade miocárdica, a determinação das dimensões das cavidades, da fração de ejeção ventricular, a detecção de aneurisma ventricular e de trombose cardíaca; o estudo eletrofisiológico intracar-díaco, por cateterismo, permite a avaliação do sistema de condução, do nó sinusal, o estudo dos bloqueios e arritmias cardíacas de um modo geral e a localização de foco ectópico (Rassi and Kropf, 2007). Por sua vez, os exames radiológicos são relevantes tanto na observação da cardiomegalia, na forma cardíaca, quanto, usando contrastes, para o diagnóstico da forma digestiva.

2.6.2 Prognóstico

(45)

2.6 Diagnóstico e Prognóstico 17

faltam protocolos e kits de testes padronizados para gerar resultados comparativos (Clayton, 2010b).

2.6.3 O estudo da VFC no diagnóstico e prognóstico da doença de

Chagas

Carlos Chagas, em seus primeiros trabalhos acerca da doença que levaria seu nome, já apontava a importância das alterações cardíacas causadas pelo Trypanossoma cruzi

nos pacientes infectados (Rassi and Kropf, 2007). Em 1911, em um trabalho publicado nas Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, Chagas afirmou que, em muitos casos, as irregularidades do ritmo cardíaco eram o “fenômeno mais facilmente apreciável, que primeiro fere a atenção do observador”. Chagas continuou seus estudos enfatizando a forma cardíaca da doença, seu filho e outros pesquisadores sucederam-no buscando sinais da cardiopatia chagásica. Estudos, então, confirmaram a alta relação da infecção chagásica com os problemas cardiovasculares encontrados em áreas com alta frequência de triatomíneos (Kropf, 2009).

(46)

(47)

Capítulo 3

Os dados de Variabilidade da

Frequência Cardíaca

O coração é um órgão contrátil, responsável pelo bombeamento do sangue pelo corpo. Suas células, os miócitos cardíacos, são células contráteis e, como todas as cé-lulas do corpo, possuem um potencial através da membrana. Este potencial deve-se à diferença de concentração de íons dentro e fora da célula. No caso dos cardiomiócitos, os principais íons envolvidos no potencial de membrana são o Na+_, _K+_, _Cl− _e_Ca+_{. A}

membrana celular possui permeabilidade diferente para cada íon e os gradientes de concentração dos íons diferem entre si. O transporte de íons através da membrana celular ocorre, passivamente, através de canais de repouso específicos para cada íon e, ativamente, por bombas iônicas. Também contribuem para o potencial de mem-brana canais iônicos ativados por tensão ou por ligantes. Em repouso, o potencial da membrana é de aproximadamente₋90mVe deve-se aos canais de repouso e às bombas iônicas. Mas quando há ativação dos canais de tensão ou ligando-dependentes, a con-dutância da membrana aos íons é alterada, o potencial de membrana sai de seu estado de repouso, torna-se rapidamente mais positivo (despolarização) e antes de retornar ao estágio inicial, no caso das células cardíacas, passa por um platô, ou seja, um período prolongado de despolarização que ocorre antes da repolarização da membrana celular. Este processo é chamado de potencial de ação. Durante grande período do potencial de ação, a célula passa por um período em que a mesma não é excitável, chamado período refratário, o que limita a frequência dos potenciais de ação na célula e, consequente-mente, permite que o coração tenha o tempo adequado para encher e ejetar o sangue, além de prevenir que o coração entre em tetania (Klabunde, 2005).

(48)

20 3 Os dados de Variabilidade da Frequência Cardíaca

o nodo SA ou seus potenciais de ação falham, outros marcapassos, chamados focos ectópicos, podem surgir no coração. Mas, em condições normais, o impulso gerado no nodo SA é conduzido para o nodo AV pelas vias internodais. Do nodo AV, os impulsos são conduzidos nos ventrículos por intermédio do feixe de His e das fibras de Purkinje (Guyton, 1996). Assim, em condições normais, a despolarização ventricular é dispa-rada pela despolarização atrial, ou seja, o nó SA tem o controle do ritmo (frequência) cardíaco, que é dito ritmo sinusal ou ritmo normal do coração.

A Variabilidade da Frequência Cardíaca, sinal não estacionário que reflete como diversos fatores fisiológicos interferem no ritmo sinusal do coração, normalmente con-tém muitos indicadores sobre doenças presentes ou iminentes (Acharya et al., 2006). Este capítulo apresenta, brevemente, o sinal de Variabilidade da Frequência Cardíaca (seção 3.1) e os principais métodos utilizados na análise do sinal (seção 3.2), além de descrever os dados utilizados neste trabalho (seção 3.3) e o pré-processamento destes dados (seção 3.4).

3.1 O sinal de Variabilidade da Frequência Cardíaca

A Variabilidade da Frequência Cardíaca é definida como as variações nos intervalos entre os batimentos cardíacos consecutivos, ou ainda, as oscilações entre as frequências cardíacas instantâneas consecutivas1_{(Camm et al., 1996).}

Em situações normais, como já destacado, o batimento cardíaco origina-se no nodo sinoatrial do coração, onde um conjunto de células especializadas gera um impulso elétrico que é conduzido a todo o coração, através de fibras especializadas, provocando a contração do músculo cardíaco. Apesar do nodo SA gerar cerca de 110 impulsos por minuto em um indivíduo em repouso, a taxa de batimentos observada em um indivíduo saudável em repouso é de 50-70 batimentos por minuto, devido ao controle contínuo do Sistema Nervoso Autônomo (SNA) sobre a atividade do nó SA. O SNA é a parte do sistema nervoso que tem o controle involuntário de todos os órgãos e sistemas do corpo. O SNA divide-se em SNA simpático e SNA parassimpático, cujas atuações têm efeitos antagônicos nos órgãos controlados, produzindo uma modulação de caráter excitatório ou inibitório nos mesmos. No coração, o SNA simpático e o SNA parassimpático atuam, respectivamente, aumentando e diminuindo a frequência cardíaca (Acharya et al., 2007).

Diz-se que a VFC reflete a habilidade do coração de adaptar-se a mudanças, como

1_{Neste trabalho, o termo VFC, como empregado, refere-se aos intervalos de tempo entre os batimentos}

(49)

3.2 Métodos para a análise da Variabilidade da Frequência Cardíaca 21

ao detectar e responder a estímulos imprevisíveis. Vários agentes afetam a regulação autonômica do coração, como a respiração, a termo-regulação, a regulação humoral, a pressão sanguínea e o débito cardíaco, dentre outros. A variabilidade normal da frequência cardíaca deve-se à regulação neural do coração pelo SNA e ao sistema circulatório (Acharya et al., 2006; Sztajzel, 2004; Saul, 1990).

A importância clínica da VFC foi primeiramente destacada em 1965 (Camm et al., 1996). Nos anos subsequentes, estudos mostraram a VFC como um preditor de morta-lidade pós infarto (Wolf et al., 1978; Kleiger et al., 1987) e o controle da VFC pelo Sistema Nervoso Autônomo (SNA) (Jalife and Michaels, 1994; Kamath and Fallen, 1993). Nos últimos 25 anos, muitos trabalhos reiteraram a expressividade da VFC na avaliação da saúde do coração (Berger et al., 1986; Kamath and Fallen, 1993; Kobayashi and Musha, 2007; Acharya et al., 2006; Levy and Schwartz, 1995).

Atualmente, a VFC tem sido empregada no estudo fisiopatológico de doenças, como um preditor de mortalidade e como um parâmetro para o fator de risco de eventos arrítmicos e de mortalidade em pacientes pós infarto, e, também, nos estudos da insuficiência cardíaca congestiva e na identificação de pacientes diabéticos com neuropatia autonômica (Stein and Kleiger, 1999; Lombardi, 2000). Acredita-se que, em um futuro próximo, a VFC se tornará tão comum nos prontuários médicos quanto o pulso, a pressão sanguínea ou a temperatura (Acharya et al., 2007).

A VFC é representada pela série RR, que contém os intervalos entre as ondas R adjacentes do ECG, chamados intervalos RR. Se as ondas R do registro são normais, ou seja, se são oriundas de despolarizações sinusais (Camm et al., 1996), e não de ectopias ou artefatos, a sequência é chamada série NN. A VFC é comumente medida por registros eletrocardiográficos de pacientes em condições laboratoriais controladas, por um período curto de tempo, ou de pacientes em suas atividades normais diárias, durante 24 horas (Kleiger et al., 2005).

3.2 Métodos para a análise da Variabilidade da

Frequên-cia Cardíaca

(50)

convertidas em padrões geométricos, como a distribuição de densidade das durações dos intervalos NN ou das diferenças entre intervalos NN sucessivos, a curva de Lorenz dos intervalos NN ou RR etc. A Tabela 3.1 mostra as principais medidas estatísticas da VFC no domínio do tempo.

Medida Descrição

SDNN (ms) Desvio padrão dos intervalos NN.

SDANN (ms) Desvio padrão das médias dos intervalos NN de cada 5 minutos

de dados do registro completo.

RMSSD (ms) Raiz quadrada da média da soma das diferenças quadráticas entre

intervalos NN adjacentes.

MSD (ms) Média das diferenças sucessivas de intervalos NN adjacentes.

NN50 Número de pares de intervalos NN adjacentes cuja diferença

ex-ceda 50 ms, no registro completo.

pNN50 (%) Porcentagem de intervalos NN cuja diferença com o intervalo

anterior exceda 50 ms.

Tabela 3.1: Principais medidas da VFC no domínio do tempo, segundo a Task Force of the European Society of Cardiology(Camm et al., 1996).

No domínio da frequência, podem ser calculadas as medidas espectrais TP (Total Power), VLF (Very Low Frequency), LF (Low Frequency), HF (High Frequency), em registros de curta duração (2 a 5 minutos) e, adicionalmente, a ULF (Ultra Low Fre-quency), em registros de longa duração (24 horas) (Camm et al., 1996; Acharya et al., 2007). Estas medidas permitem avaliar a VFC em faixas de frequências predefinidas, que estão associadas a processos fisiológicos específicos, e a melhor discriminação entre as contribuições simpática e parassimpática na VFC (Acharya et al., 2006).

Medida Descrição

TP (ms2₎ _{Variância de todos os intervalos NN.}

LF (ms2₎ _{Potência na faixa de baixas frequências (0}_.₀₄₋₀_._{15 Hz).}

HF (ms2₎ _{Potência na faixa de altas frequências (0}_.₁₅₋₀_._{4 Hz).}

LF/HF Razão LF/HF.

VLF (ms2₎ _{Potência na faixa de frequências muito baixas(}_≤₀_._{04 Hz).}

ULF (ms2₎ _{Potência na faixa de frequências ultra baixas(}_≤₀_._{003 Hz)..}

Tabela 3.2: Principais medidas da VFC no domínio da frequência, segundo aTask Force of the European Society of Cardiology(Camm et al., 1996).

(51)

3.2 Métodos para a análise da Variabilidade da Frequência Cardíaca 23

HF: reflete o tônus vagal (parassimpático) e as flutuações causada pela arritmia sinusal respiratória (respiração espontânea).

LF: reflete os tônus vagal e simpático.

VLF: em registros longos, representa o tônus vagal e efeitos humorais e termo regu-latórios lentos. Em registros longos, há sinais de que represente varias emoções negativas, preocupações etc.

TP: apesar de refletir todos os mecanismos que atuam na VFC, revela principalmente o tônus simpático.

Razão LF/HF: indica o balanço entre os tônus simpático e parassimpático.

A análise no domínio da frequência pode ser realizada pela FFT (Fast Fourier Trans-form), método não paramétrico para avaliação da densidade espectral de potência (PSD). A FFT possui as vantagens de simplicidade do algoritmo e a alta velocidade de processamento. Contudo, a FFT, além de não fornecer a informação da localização exata de eventos na escala do tempo, é insensível a processos transitórios rápidos e as-sume que a série representa um processo estacionário. Outra alternativa que tem sido largamente utilizada e recomendada para estimar a potência espectral de séries RR é baseada em modelos autorregressivos (AR). A modelagem AR, método paramétrico para análise da PSD, fornece maior resolução na frequência (Acharya et al., 2007, 2006). Um dos parâmetros a ser definido é a ordem do modelo, frequentemente escolhida para séries de VFC como 12 (Jovic and Bogunovic, 2010; Ranta-aho, 2003) e 16 (Boardman et al., 2002; Mohebbi and Ghassemian, 2010). Existe, ainda, a possibilidade de utilizar a transformada Wavelet para construir um espectrograma, que representa a potência do sinal no plano tempo-frequência, elucidando, simultaneamente, as informação es-pectrais e temporais do sinal (Acharya et al., 2006; Yang and Liao, 2002; Wiklund et al., 2002).

Como destacado na seção anterior, a ritmicidade do período cardíaco pode ter interações múltiplas com outros ritmos fisiológicos. Por isso, a série temporal de VFC não pode ser completamente explicada por uma abordagem linear (Lombardi, 2000; Acharya et al., 2006). Com isso, métodos não lineares, a teoria do caos e a teoria de fractais têm sido aplicados no estudo da VFC (Lombardi, 2000), para auxiliar na compreensão da dinâmica da frequência cardíaca (Sztajzel, 2004).

(52)

(Detrended Fluctuation Analysis), dimensão fractal, medidas de entropia, expoente de Hurst, gráficos de recorrência e medidas de complexidade (Acharya et al., 2006; Li et al., 2008; Carvajal et al., 2005; Ivanov P. C., 1999; Guzman-Vargas et al., 2003):

A Dimensão de Correlação (CD) é uma das mais utilizadas medidas de dimensão fractal e mede os graus de liberdade da nuvem de pontos do atrator gerado no espaço de fases a partir da série temporal (Carvajal et al., 2005). O valor da CD é alto para dados caóticos e reduz conforme a VFC diminui ou torna-se mais regular, logo a CD é maior para o ritmo sinusal normal e decresce para diferentes doenças cardíacas (Acharya et al., 2006, 2004a,b).

O expoente de Lyanupov mede a divergência entre trajetórias vizinhas e, frequente-mente, é utilizado na distinção entre sinais periódicos e sinais com dinâmica caótica. Ele também é uma medida quantitativa da dependência de sistemas di-nâmicos de suas condições iniciais. O Expoente máximo de Lyapunov quantifica a sensibilidade do sistema à suas condições iniciais e fornece uma medida de previsibilidade da série. A magnitude do expoente indica a intensidade de caos no sistema (Wolf et al., 1985; Acharya et al., 2006, 2004b).

A DFA quantifica a presença ou ausência de propriedades de correlação fractais em séries temporais (Acharya et al., 2006; Huikuri et al., 2000).

A Dimensão Fractal (FD) mede o espeço que um objeto ocupa entre as dimensões Euclidianas, e na análise de sinais de ECG e EEG ela identifica e distingue estados específicos de funções fisiológicas. O termo “fractal” foi utilizado pela primeira vez por Mandelbrot (Mandelbrot, 1982; Acharya et al., 2006).

(53)

3.3 Descrição dos dados utilizados neste estudo 25

regulares do que realmente são (Acharya et al., 2006; Wolf et al., 1985; Richman and Moorman, 2000).

O Expoente de Hurst avalia a presença e o grau de auto similaridade em uma série temporal (Acharya et al., 2006).

Os gráficos de recorrência, primeiramente propostos por Eckmann et al. (1987), dentre outras características, revelam a não estacionariedade dos sinais (Acharya et al., 2006).

A complexidade é uma medida de regularidade de uma sequência simbólica. Um sinal regular tem baixa complexidade e um sinal irregular tem alta complexidade. A complexidade é equivalente à taxa de compressão apresentada pelo algoritmo de Lempel-Ziv e é frequentemente usada como uma medida de estrutura nas séries temporais. A Medida de Complexidade (MC) requer a escolha de um esquema de codificação do sinal (Small, 2005).

3.3 Descrição dos dados utilizados neste estudo

Os dados utilizados neste estudo são 66 registros RR obtidos pelo exame Holter de voluntários entre 20 e 70 anos de idade, mediante autorização prévia dos mesmos, por escrito. Os procedimentos, aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da UFMG, foram realizados como parte do projeto “Disfunção autonômica na doença de Chagas - mecanismos e implicações prognósticas”, sob autoria do Prof. Dr. Antônio Luiz Pinho Ribeiro (Ribeiro, 1996). O protocolo experimental atendeu às recomendações da Organização Mundial da Saúde, da Resolução de Helsinque de 1975 e da Resolução 196/96 do Ministério da Saúde sobre Pesquisa envolvendo Seres

Humanos.

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significante. Realizou-se o exame de ecocardiografia Doppler nos pacientes chagási-cos, de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia. O software fornecido juntamente com o equipamento de ecocardiografia (ATL HDI 5000, Bothell, Washington) classificou os pacientes chagásicos quanto à fração de ejeção2

(FE). Em cada voluntário selecionado, realizou-se o monitoramento Holter de 24 horas (ou ECGA), por um gravador portátil de três canais (Dynamis, Cardios, São Paulo, Brasil). Durante a aquisição dos dados, pediu-se aos pacientes para continuarem suas atividades normais diárias, mas evitando exercícios físicos ou medicamentos que pu-dessem interferir na função autonômica cardíaca. A análise do registro de ECGA foi realizada em um sistema Burdick/DMI Hospital Holter System 8400 (Spacelabs

Bur-dick, Deerfield, Wisconsin), por técnica semiautomática, o que permitiu a detecção de batimentos normais, artefatos e ectopias. A análise da VFC foi realizada nos registros que forneceram ao menos 18 horas de traçado de boa qualidade e com percentual de batimentos sinusais maior que 85% (Gomes et al., 2002).

Os registros estão divididos em 3 grupos: o grupo 0, que contém 22 registros do grupo controle, o grupo 1, que contém 22 registros de indivíduos chagásicos com FE>50% e o grupo 2, que possui 22 registros de indivíduos chagásicos com FE<50%

e corresponde ao grupo de chagásicos com maior comprometimento do ventrículo esquerdo.

As Figuras 3.1, 3.2 e 3.3 mostram, respectivamente, um registro completo de pa-cientes dos grupos 0, 1 e 2. As ectopias e artefatos estão marcados com −1. Nestas

figuras, é possível verificar que as séries RR dos registros analisados possuem padrões complexos e irregulares, de caráter variante no tempo. Observa-se, principalmente nas Figuras 3.1 e 3.2, como a média e a variância do registro mudam ao longo do tempo, evidenciando o caráter não estacionários das séries.

3.4 Pré-processamento dos dados

Os registros Holter analisados neste trabalho indicam os instantes em que os bati-mentos cardíacos ocorreram, formando séries constituídas por eventos discretos não equidistantes. Em geral, as séries RR são, de modo global, não estacionárias, contudo, a maioria das técnicas utilizadas no estudo de séries temporais é aplicável a séries estacionárias. Então, faz-se necessário selecionar trechos estacionários das séries RR. Neste estudo, a etapa de detecção de trechos estacionários adota o modelo RGB (Ruído

2_{A fração de ejeção é definida como a porcentagem do volume diastólico final que é ejetado do coração}

(55)

3.4 Pré-processamento dos dados 27

Figura 3.1: Série RR de um paciente do grupo 0. As ectopias e artefatos estão marcados com “₋1”.

(56)

Figura 3.3: Série RR de um paciente do grupo 2. As ectopias e artefatos estão marcados com “−1”.

Branco Gaussiano) para representar o ruído físico, como mostrado no próximo capítulo. Tal abordagem assume que o ruído foi amostrado no tempo como um processo aleató-rio DTCV (Discrete Time/Continuous Valued)(Kay, 2006). Mas, como as séries originais

representam processosCTCV (Continuous Time/Continuous Valued), antes da seleção de

trechos estacionários faz-se mister interpolar cada registro do banco de dados, para que se tornem séries DTCV com amostragem uniforme.

Vários métodos para interpolação são propostos na literatura, mas, segundo (Gomes et al., 2002), os mais utilizados e os que inserem menor distorções nas séries interpoladas são dois, a interpolação polinomial cúbica (cubic spline) (Guimarães and Santos, 1998) e o método proposto por Berger (1986), que é baseado na convolução de valores de uma função aplicada nos dados com uma janela retangular. Todavia, a interpolação polinomial cúbica é a mais adequada para o estudo de séries RR e computacionalmente mais eficiente (Guimarães and Santos, 1998), o que motivou a escolha desta para o pré-processamento dos dados utilizados neste trabalho.

(57)

3.4 Pré-processamento dos dados 29

(−1) foram substituídas pelo valor real dos intervalos.

(58)

(59)

Capítulo 4

Análise dos dados de Variabilidade da

Frequência Cardíaca de chagásicos

Este capítulo mostra os métodos utilizados na análise do banco de dados de séries de Variabilidade da Frequência Cardíaca de chagásicos e os resultados associados. A seção 4.1 expõe o método utilizado para a extração de trechos estacionários de tais séries. As seções 4.2 e 4.3 discorrem, respectivamente, sobre o cálculo dos índices da VFC e da Medida de Complexidade destas séries. A seção 4.4 exibe os resultados dos índices da VFC e da Medida de Complexidade calculados.

4.1 Extração de trechos estacionários

A estacionariedade do sinal é um dos requisitos básicos para o uso da maioria das técnicas empregadas na análise de séries temporais (Acharya et al., 2006). Como as séries RR podem ser consideradas localmente estacionárias (Camm et al., 1996; Gomes et al., 2000; Acharya et al., 2006), o uso de técnicas para localizar trechos estacionários torna-se imprescindível para a análise de tais séries.

Neste trabalho, a extração de trechos estacionários das séries RR previamente con-dicionadas foi realizada a partir de um teste de hipóteses proposto por (Kay, 2008). O teste assume um processo aleatório gaussiano estacionário no sentido amplo, que é modelado com um modelo autorregressivo variante no tempo (TVAR). Os parâmetros do processo são testados pelo teste de Rao, que está descrito no apêndice A. Conforme o resultado do teste de Rao, decide-se pela hipótese nula (H0), que é a de estacionarie-dade, ou pela hipótese alternativa, de não estacionariedade (H1). O modelo TVAR está mostrado abaixo (4.1) e nas equações (A.20) (A.21) (A.22), no apêndice A.

x[n]=₋

p

X

i=1

(60)

32 4 Análise dos dados de Variabilidade da Frequência Cardíaca de chagásicos

onde w[n] é o ruído branco gaussiano (RGB) com variância unitária e os parâmetros AR variantes no tempo são

ai[n]= m

X

j=0

aijfj[n] i=1,2, . . . ,p

b[n]=

m

X

j=0

bjfj[n]

onde p é a ordem do modelo, a[n] eb[n] são os parâmetros do filtro AR, f[n] são as funções base emequivale à ordem das funções base.

Para avaliar H0, escolhe-se f0[n] = c, onde c é uma constante e fj[n] = 0 para

j=1_,2_{, . . . ,}m. Assim, o modelo TVAR se reduz a um modelo AR mostrado na equação

(4.2), cujos parâmetros são estimados utilizando-se um Estimador de Máxima Verossi-milhança (EMV). Ou seja, ao implementar o teste de Rao, só é requerido o EMV dos parâmetros TVAR sob H0, que é justamente o EMV dos parâmetros do processo AR es-tacionário. Isto simplifica a implementação a uma estimação de parâmetros AR. Além disso, evita-se o cálculo não trivial do EMV sob H1.

x[n]=₋

p

X

i=1

ai0cx[n−i]+b0cw[n] (4.2)

A estatística de teste rejeita H0 (a hipótese de estacionariedade) se:

TN(x)= ∂

lnp(x′_;_θ₎ ∂a T

θ=θ˜

h

Ia′_a′−1(θ˜) i

aa

∂lnp(x′_;_θ₎ ∂a

_θ₌_θ˜

+∂lnp(x ′_;θ)

∂b T

θ=θ˜

h

I_b′_b′−1(θ˜) i

bb

∂lnp(x′_;θ)

∂b

_θ₌_θ˜ > γ

ondeθ˜ é o EMV sob H0.

Em suma, a aplicação do método para a detecção de estacionariedade pode ser descrita em 7 etapas:

(61)

4.1 Extração de trechos estacionários 33

ii. Encontrar o EMV do(s) parâmetro(s) avaliados em H0;

iii. Escolher as funções base;

iv. Avaliar a Matriz de Informação de Fisher;

v. Montar o Teste de Rao;

vi. Calcular o limiar de decisãoγ;

vii. Realizar os cálculos do testeTN(x) e compará-lo com o limiarγpara decidir por

H0 ou H1.

Para o problema de interesse, realizou-se dois testes de estacionariedade, um deles supondo um processo RGB com potência variante no tempo e, o outro, um processo AR com os parâmetros do filtro variantes no tempo, como mostrado a seguir. As estatísticas destes processos estão deduzidas em (Kay, 2008).

Processo RGB com potência variante no tempo: Este teste assume que

x[n]=w[n]

ondew[n] equivale ao ruído RGB, cuja potênciab2_[_n_{] varia no tempo.}

De (A.22),

b[n]=

m

X

j=0

bjfj[n]

então, o teste avalia seb1 =b2 =. . .=bm =0, que é a hipóteseH0. O teste de Rao é dado

por

TN(x)= ∂lnp(x

′_;θ)

∂b T

θ=θ˜

h

I−1

b′b′(θ˜)

i

bb

∂lnp(x′_;θ)

∂b

_θ₌_θ˜ > γ

onde os elementos do vetor gradiente vêm de (A.39), mas, neste caso,u[n]=x[n]:

∂lnp(x′;_θ)

∂br

_θ₌_θ˜

=

N−1

X

n=p

fr[n]

ˆ

b3 0c3

x2_[_n_] −bˆ20c2

(4.3)

parar=1,2, . . . ,m.

O EMV deb0sobH0equivale ao EMV da variância do RGB, dado por (4.4):

ˆ

σ2x=

1

N

N−1

X

n=0

(62)

34 4 Análise dos dados de Variabilidade da Frequência Cardíaca de chagásicos

pois, comou[n]=x[n], ˆb2₀=σˆ2x.

As funções base foram escolhidas do conjunto de polinômios ortogonais {1,n,n2},

que, por representar uma função de variação lenta, considera que a não estaciona-riedade possui, também, variação lenta. Dada a maior facilidade de implementação computacional, os polinômios ortogonais escolhidos foram (Kay, 2008):

f0[n] = √1

N f1[n] = n−µ1

n−µ11

f2[n] =

n−µ12

−(µµ32) n−µ1

−µ2

n¯2−(

µ3

µ2) n−µ11

_n

−µ21