Histoplasmose disseminada no Rio Grande do Sul
Disseminated histoplasmosis in Rio Grande do Sul
Gisela Unis
1, Flávio de Mattos Oliveira
1e Luiz Carlos Severo
1RESUMO
Este tra b a lh o d e sc re ve o s a sp e c to s e p i d e m i o ló gi c o s e c lí n i c o - la b o ra to ri a i s d e 1 1 1 c a so s d e h i sto p la sm o se d i sse m i n a d a p ro ve n i e n te s d o Ri o Gra n d e d o Su l, n o p e rí o d o d e 2 5 a n o s ( 1 9 7 7 - 2 0 0 2 ) . Ca ra c te rí sti c a s d a d o e n ç a f o ra m a n a li sa d a s e m p a c i e n te s c o m e se m a i d s. A a i d s f o i d o e n ç a p re d i sp o n e n te e m 7 0 ( 6 3 ,1 %) p a c i e n te s. No s d o i s gru p o s h o u ve p re d o m í n i o
d e h o m e n s, b ra n c o s, se m h i stó ri a d e c o n ta to c o n h e c i d o c o m m i c ro f o c o s c o n ta m i n a d o s c o m Histoplasma c apsulatum va r
c apsulatum. As p ri n c i p a i s m a n i f e sta ç õ e s c lí n i c a s f o ra m d e c a rá te r si stê m i c o c o m o f e b re e e m a gre c i m e n to ( p re se n te s e m 97,1 e 92,7% do s pa c i e n te s c o m e se m a i ds) , se gu i do s de m a n i f e sta ç õ e s re spi ra tó ri a s e m u c o c u tâ n e a s. A so ro m i c o lo gi a ( p o si ti va e m 5 4 ,5 e 6 5 ,3 % re sp e c ti va m e n te ) se m o stro u u m b o m m é to d o d e tri a ge m d i a gn ó sti c a . O a lto í n d i c e d e a c o m e ti m e n to c u tâ n e o n o gru p o c o m a i d s ( 4 4 ,3 %) c o m p a ra d o c o m e stu d o s n o rte - a m e ri c a n o s ( p < 0 ,0 1 ) su ge re q u e
d i f e re n te s c e p a s d o Histoplasma c apsulatum p o ssa m o c a si o n a r d i f e re n te s m a n i f e sta ç õ e s c lí n i c a s d a d o e n ç a .
Pal avr as-chave s: Hi sto p la sm o se d i sse m i n a d a . Histoplasma c apsulatum va r c apsulatum. Ai d s. In f e c c ã o o p o rtu n í sti c a . Esta d o d o Ri o Gra n d e d o Su l. Bra si l.
ABSTRACT
This re po rt de sc rib e s e pide m io lo gic a l, c lin ic a l a n d la b o ra to ria l a spe c ts o f 111 c a se s o f disse m in a te d histo pla sm o sis fro m Rio Gra n de do Su l o ve r a 25- ye a r pe rio d ( 1977- 2002) . Aids a n d n o n - Aids pa tie n ts we re a n a lyze d wa s the pre dispo sin g di se a se i n 63.1% o f the pa ti e n ts. In b o th gro u ps the re we re m o stly m e n , whi to u t e vi de n c e o f e xpo su re to m i c ro f o c i
c o n ta m in a te d with Histoplasma c apsulatum. The m a in c lin ic a l fe a tu re s we re syste m ic ( fe ve r a n d we ight lo ss we re pre se n t in
97.1 a n d 92.7% o f a ids a n d n o n - a ids c a se s) , fo llo we d b y re spira to ry a n d m u c o c u ta n e o u s m a n ife sta tio n s. Se ro m yc o lo gy ( po sitive in 54.5% a n d 65.3% in a ids a n d n o n - a ids c a se s) wa s u se fu l a s a sc re e n in g te st. The high in de x o f c u ta n e o u s in vo lve m e n t in AIDS pa tie n ts ( 44.3%) c o m pa re d with No rth Am e ric a n re po rts ( p < 0.01) su gge sts tha t diffe re n t stra in s o f
Histoplasma c apsulatum m a y in du c e diffe re n t c lin ic a l m a n ife sta tio n s o f the sa m e dise a se .
Key- wor ds: Disseminated histoplasmosis. Histoplasma c apsulatum var c apsulatum. Ai ds. Oppo rtu n i sti c i n f e c ti o n . Ri o Gra n de d o Su l Sta te . Bra zi l.
1 . Pro grama de Pó s-graduaç ão em Medic ina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Po rto Alegre, RS.
En d e r e ç o p a r a c o r r e s p o n d ê n c i a: D r. Lu i z Ca r l o s S e ve r o . La b o r a tó r i o d e Mi c o l o gi a /S a n ta Ca s a Co m p l e x o Ho s p i ta l a r. R u a An n e s D i a s 2 8 5 , 9 0 0 2 0 - 0 9 0 P o r to Alegre, RS.
Fax 5 5 5 1 3 2 1 4 -8 4 3 5
e-mail: severo @ santac asa.tc he.br Rec ebido em 2 2 /1 2 /2 0 0 3 Ac eito em 1 /9 /2 0 0 4
A histoplasmose clássica é uma micose sistêmica adquirida por inalação de microconídios da fase filamentosa do fungo
Histo pla sm a ca psula tum var ca psula tum (H. ca psula tum) ,
de distr ib uiç ão unive r sal, pr e do m inando no c o ntine nte americ ano, espec ialmente sudoeste dos Estados Unidos. Em in divíduo s im un o c o m pe te n te s , a in fe c ç ã o c o s tum a s e r assinto mátic a e quando c ausa do e nç a, é auto limitada. A histoplasmose pulmonar aguda é característica de indivíduos previamente hígidos, a histoplasmose pulmonar c rônic a se
manifesta na presença de espaç os aéreos enfisematosos e a doenç a disseminada ( HD) c ostuma oc orrer em pac ientes c om alteraç ão na imunidade c elular1 2.
Unis G e t al
com aids foi relatado em 1 9 8 21 4. Com a crescente identificação desta associação, em 1 9 8 7 , o Centers for Disease Control and Prevention ( CDC) expandiu a definiç ão de aids para inc luir histoplasmose extrapulmonar em indivíduos infec tados pelo HIV3.
A histoplasmose é a mic ose endêmic a mais c omum em pacientes com aids, ocorrendo em 2 a 5 %2 3. No Rio Grande do Sul, este índice foi de 0 ,9 % ( 1 9 4 /2 1 5 1 9 ) , englobando o período de 1 9 8 7 a 2 0 0 21 6.
I de n tific a r o s a s pe c to s e pide m io ló gic o s e c lín ic o -laboratoriais dos pacientes com HD no Rio Grande do Sul no período de 2 5 anos e comparar características da doença entre pacientes com e sem aids justifica este trabalho.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram revisados 212 prontuários de pacientes atendidos pelo Laboratório de Micologia, Santa Casa Complexo Hospitalar, Porto Alegre ( RS) num período de 25 anos ( 1977-2002) . Os critérios para o diagnóstico de HD e inclusão no trabalho foram 1) doença clínica compatível em um residente do Rio Grande do Sul; 2 ) evidência laboratorial de histoplasmose, ou seja, cultivo positivo para H. c a psu la tu m, ac hado histopatológic o demonstrando elementos fúngicos consistentes com H. ca psula tum ou presença de bandas H ou M por imunodifusão e 3) cultivo ou evidência histo pato ló gic a do H. c a p su la tu m e m uma lo c alizaç ão extrapulmonar ou no caso de pacientes com aids, em qualquer sítio. O material utilizado para diagnóstico foi soro, escarro, lavado br o nc o alveo lar, sangue, bió psias de tec ido ac o metido o u necropsia. A soromicologia foi realizada através de reação de imunodifusão radial dupla com antígenos padronizados e soros controles ( IMMY, H6 0 1 1 0 , H5 0 1 1 0 ) . Os esfregaços em lâmina foram corados pela técnica de Gomori-Grocott com metenamina argêntica. O cultivo foi realizado através de semeadura em meios ágar-Sabouraud ( DIFCO) cloranfenicol ( União Química, 1 %) e Mycosel® ( BBL) , processado em capela de fluxo laminar classe IIB ( Trox Brasil Ltda, modelo FLV, série 6 3 6 ) e incubados a 2 5 ºC. Cultivos positivos para H. ca psula tum foram confirmados pelo aspec to mic romorfológic o ( mac roc onídios tuberc ulados) e caracterização do dimorfismo térmico, pela conversão para a fase leveduriforme em ágar infusão de cérebro-coração ( BHI) a 3 7 ºC. O sangue periférico foi processado através de hemocultivo com lise-centrifugação ( Isolator, Wampole LaboratoriesTM) com a função de recuperar células fagocitadas.
Os prontuários foram revisados retrospectivamente quanto aos seguintes aspectos: idade, sexo, raça, história epidemiológica, pr o c e dê nc ia, sinais e sinto m as, te m po de sinto m as até diagnó stic o , c o ndiç ão asso c iada o u pr edispo nente, sítio s infec tados, soromic ologia para histoplasmose, tratamento, evolução e complicações.
Os pac ientes foram divididos em c asos c om aids e c asos c om ou sem outro fator de risc o c onhec ido.
O trabalho foi comparado a estudos realizados nos Estados Unidos e Brasil com ênfase nos achados clínicos7 8 2 3 2 4.
RESULTADOS
Cento e onze dos 2 1 2 pacientes preencheram os critérios de inclusão. A aids foi a doença predisponente em 7 0 ( 6 3 ,1 %) pac ientes. Os outros 4 1 pac ientes apresentavam outro ou nenhum fator conhecido predispondo à doença disseminada ( Tabela 1 ) . Os fatores encontrados neste grupo foram diabetes ( 5 ,4 % ) , do enç a linfo pro liferativa ( 2 ,7 % ) e uso de dro ga imunossupressora ( 6 ,3 %) . Em 2 5 ( 2 2 ,5 %) pacientes não se obteve conhecimento do fator predisponente.
HD e m pa cie nte s se m a ids. Vinte e sete ( 6 5 ,9 %) pacientes
eram do sexo masculino, 3 9 ( 9 5 ,1 %) eram brancos. A média de idade foi de 3 9 ,7 anos, variando de 1 8 meses a 7 7 anos ( mediana de 3 8 anos) . Cinco ( 1 2 ,2 %) pacientes tiveram contato conhecido com microfocos contaminados com H. ca psula tum, 2 7 ( 6 5 ,9 %) pacientes eram procedentes da Grande Porto Alegre. O tempo de sintomas decorrido até o diagnóstico foi até um mês em 4 pacientes, de 1 a 1 1 meses em 2 2 e um ano ou mais em 1 1 pacientes. Não foi possível coletar este dado em 4 pacientes.
As manifestações clínicas de caráter sistêmico como febre, anorexia, emagrec imento e sudorese estiveram presentes em 3 8 ( 9 2 ,7 %) pacientes, enquanto as manifestações respiratórias ( tosse, expectoração, dispnéia) em 1 4 ( 3 4 ,1 %) . Vinte e oito pacientes tinham confirmação diagnóstica em uma localização, nove em duas localizações e 4 em três ou mais sítios.
Os sítios com exame micológico positivo estão demonstrados na Tabela 2 . Houve acometimento pulmonar em 1 2 ( 2 9 ,3 %) pac ie nte s, muc o sa e m 1 2 ( 2 9 ,3 % ) , siste ma mo no c ític o -macrofágico em 9 ( 2 2 %) , adrenal em 9 ( 2 2 %) , sistema nervoso central em 7 ( 1 7 ,1 %) , cutâneo em 6 ( 1 4 ,6 %) e laringe em cinco ( 1 2 ,2 %) .
Tratamento empírico para tuberculose ocorreu em 7 ( 17,1%) pac ientes antes de terem o diagnóstic o de histoplasmose. A anfoteric ina B foi utilizada c omo tratamento em 9 ( 2 2 % ) pac ientes. Dos 4 1 pac ientes ac ompanhados, oito ( 1 9 ,5 % ) morreram.
HD e m pa cie nte s co m a ids. Sessenta ( 8 5 ,7 %) pacientes
eram do sexo masculino e 6 2 ( 8 8 ,6 %) eram brancos. A média de idade foi de 3 5 anos, variando de 2 0 a 5 7 anos ( mediana de 3 3 anos) . Somente quatro ( 5 ,7 %) pacientes tiveram contato
Ta bela 1 - Aspecto s epidem io ló gico s e clínico -la bo ra to ria is do s pa cientes. Variáveis HD em pacientes HD em pacientes Total
com aids ( 70) sem aids ( 41) ( 111) no % no % no %
História epidemiológica 4 5,7 5 12,1 9 8,1 Tempo sintomas até diagnóstico
Avaliação micológica. HD e m pa c i e n te s se m a i ds: a microscopia foi positiva em 3 6 ( 8 7 ,8 %) casos, o cultivo em 1 7 ( 4 1 ,5 %) casos, e a reação de imunodifusão radial dupla para
H. ca psula tum em 1 7 ( 6 5 ,3 %) dos 2 6 pacientes que realizaram
o exame. HD e m pa cie nte s co m a ids. A microscopia foi positiva em 5 6 ( 8 0 %) casos, o cultivo em 3 6 ( 5 1 ,4 %) casos, e a reação de imunodifusão radial dupla para H. c a p su la tu m em 1 8 ( 5 4 ,5 %) dos 3 3 pacientes que realizaram o exame ( Tabela 1 ) .
DISCUSSÃO
A histoplasmose é doença reconhecidamente endêmica no Rio Grande do Sul. O alto índice de positividade à histoplasmina2 5, o iso lamento do H. c a p su la tu m de amo stras de so lo1 8, a identific aç ão de todas formas c línic as da doenç a, a forma pulmonar aguda, a forma pulmonar c avitária c rônic a que dependem de grande inóculo de propágulos fúngicos e a doença em lactente corroboram esta idéia1 7.
Nas últimas décadas, devido ao acréscimo da população com imunidade c elular deprimida, o número de c asos da forma disseminada da micose sobrepujou as outras formas clínicas2 4. Com o surgimento da pandemia de infecção pelo HIV, a aids se to r no u a do e nç a pr e dispo ne nte mais fr e q üe nte me nte associada à HD2 4. No Rio Grande do Sul, no período de 1 9 8 7 a 2 0 0 2 foram notificados 1 9 4 ( 0 ,9 %) casos de histoplasmose disseminada em uma população de 2 1 .5 1 9 pacientes com aids1 6. Na presente série, setenta ( 6 3 ,1 %) pacientes apresentavam aids como fator predisponente. Em 2 5 ( 2 2 ,5 %) pacientes não foi encontrada doença predispondo à disseminação, o que pode ter justificativa em uma imunossupressão transitória6. Wheat refere 2 0 % de pacientes sem fator de risco identificável e sugere defeitos não reconhecidos na imunidade celular2 1 ou mecanismos supressores da célula T mediados pelo H. ca psula tum11. A Figura 1 apresenta os casos de HD desta série comparados c om os c asos notific ados no Rio Grande do Sul.
Ta bela 2 - Sítio s co m pro va da m ente a feta do s
Variáveis HD em pacientes HD em pacientes Total com aids ( 70) sem aids ( 41) ( 111)
no % no % no %
Cutâneo 31 44,3 6 14,6 37 33,3 Monocítico-macrofágico 25 35,7 9 22,0 34 30,6 Pulmonar 23 32,9 12 29,3 35 31,5 Mucoso 10 14,3 12 29,3 22 19,8 Sangüíneo 17 24,3 2 4,9 19 17,1 Sistema nervoso central 6 8,6 7 17,1 13 11,7
Adrenal 2 2,9 9 22,0 11 9,9
Laríngeo 0 - 5 12,2 5 4,5
Urinário 2 2,9 2 4,9 4 3,6
Renal 1 1,4 1 2,4 2 1,8
Intestinal 2 2,9 0 - 2 1,8
Ósseo 1 1,4 0 - 1 0,9
Pâncreas 1 1,4 0 - 1 0,9
Testículos 1 1,4 0 - 1 0,9
Tireóide 1 1,4 0 - 1 0,9
HD: histoplasmose disseminada
Ta bela 3 - Outra s infecçõ es o po rtunista s em pa cientes com aids e HD.
Patógeno Número Percentagem
Ca ndida sp 10 14,3
Herpes-zoster 9 12,9
Pneum o cystis jiro veci 8 11,4
Tuberculose 5 7,1
Crypto co ccus sp 4 5,7
To xo pla sm a go ndi 3 4,3
Cripto spo ridium sp 2 2,9
Nenhuma 27 38,6
HD: histoplasmose disseminada
Ta bela 4 - Acha do s ra dio ló gico s de tó ra x.
Variáveis HD em pacientes HD em pacientes com aids ( 70) sem aids ( 41)
no % no %
Normal 10 14,3 19 46,3
Infiltrado difuso 33 47,1 6 14,6
Infiltrado local 4 5,7 3 7,3
Adenopatia mediastinal 4 5,7 2 4,8 Granuloma calcificado 3 4,3 0 0 Não realizado 17 24,3 13 31,7 HD: histoplasmose disseminada
conhecido com microfocos contaminados com H. ca psula tum, 6 1 ( 8 7 ,1 %) pacientes eram procedentes da Grande Porto Alegre. O tempo de sintomas decorrido até o diagnóstico foi até um mês em 2 1 pacientes, de 1 a 1 1 meses em 3 5 e um ano ou mais em 4 pacientes. Não foi possível coletar este dado em 1 0 pacientes. Três pacientes deste grupo tiveram diagnóstico por necropsia.
As manifestaç ões c línic as de c aráter sistêmic o estiveram presentes em 6 8 ( 9 7 ,1 %) pacientes, enquanto as manifestações respiratórias em 4 3 ( 6 1 ,4 %) . Trinta e quatro pacientes tinham c onfirmaç ão diagnóstic a em uma loc alizaç ão, 2 3 em duas localizações e 1 3 em três ou mais sítios.
Os pacientes com aids apresentaram 44,3% de envolvimento cutâneo, sistema monocítico-macrofágico em 25 ( 35,7%) , pulmonar em 23 ( 32,9%) , sangüíneo em 17 ( 24,3%) , mucosa em 10 ( 14,3%) , sistema nervoso central em 6 ( 8,6%) , adrenal em 2 ( 2,9%) .
Além da histoplasmose, 43 ( 61,4%) pacientes apresentavam uma ou mais doenças associadas. Candidose oral, candidose esofágica ou sistêmica, herpes zoster, pneumocistose, tuberculose, criptococose, dermatofitose, toxoplasmose cerebral, sarcoma de Kaposi, molusc o c ontagioso, c riptosporidiose, endoc ardite estafilocóccica, condiloma plano e hepatite B foram diagnosticadas em freqüência decrescente ( Tabela 3) .
Tr a ta m e n to e m pír ic o pa r a tub e r c ulo s e o c o r r e u e m 1 8 ( 2 5 , 7 % ) pa c ie nte s a nte s de te r e m o dia gnó s tic o de histoplasmose. A anfoteric ina B foi utilizada c omo tratamento em 3 9 ( 5 5 ,7 % ) pac ientes. Dos 7 0 pac ientes ac ompanhados, vinte e sete ( 3 8 ,6 % ) morreram.
que acometem freqüentemente imunodeprimidos, principalmente pacientes com aids têm características radiológicas semelhantes, como pneumocistose e tuberculose miliar. Por outro lado, a r adio gr afia de tó r ax no r mal não exc lui a do enç a4 1 4 2 4. O envolvimento pulmonar foi considerado exclusivamente quando havia a presenç a de H. c a psu la tu m em espéc imes c línic os procedentes do trato respiratório inferior.
As manifestações do sistema nervoso central ( SNC) ocorrem em 10 a 20% dos casos de histoplasmose disseminada. O cérebro, as meninges e a medula espinhal podem ser afetadas, como achado clínico isolado ou parte de uma disseminação progressiva22. Na presente série, o H. ca psula tum foi evidenciado no SNC em 7 ( 17%) pacientes sem aids e 6 ( 8 ,6 %) dos pacientes com aids, com mortalidade elevada, 4 2 ,9 e 6 6 ,7 %, respectivamente. Entre os pacientes sem aids predominou a manifestação isolada do SNC, asso c iada à de r ivaç ão ve ntr íc ulo - pe r ito ne al ( DVP) po r hidrocefalia. Estes casos, embora freqüentes nesta série foram raramente relatado s na literatura pela ausênc ia de ro tina micológica para o líquor5 15 19. Nestes pacientes houve troca da DVP po r r e pe tidas o b str uç õ e s da válvula, o q ue le vo u a recomendar-se para a neurocirurgia o hábito de enviar amostras de líquor para sorologia e cultivo, acarretando alta positividade diagnóstica. Nos pacientes com DVP, é preferível colher o líquor da válvula. Entr e o s pac ie nte s c o m aids, pr e do m ino u a dissseminação para múltiplos sítios, ocasionando maior índice de óbito apesar do diagnóstico mais precoce ( Tabela 5) .
O isolamento do H. c a p su la tu m em c ultivo é o padrão ouro para o diagnóstic o mic ológic o. É importante salientar que c ultivos em meios seletivos devem fazer parte da rotina laboratorial para amostras potenc ialmente c ontaminadas 2 0 2 1. Quanto à mic rosc opia, a téc nic a de Gomori-Groc ott permitiu a visualizaç ão dos elementos fúngic os em mais de 8 0 % dos c a so s ne sta sé r ie . Po r o utr o la do , a so r o m ic o lo gia fo i
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2001
HD em pacientes sem
aids
HD em pacientes com
aids
HD em pacientes com
aids notificados RS
A histoplasmose que se caracteriza por acometer extremos de idade na sua fo r ma disse minada, não apr e se nta e ste comportamento em pacientes com aids já que a maioria destes adquirem a doença quando adulto jovem. Na presente série, no grupo sem aids a idade variou de 1 8 meses a 7 7 anos e no grupo com aids de 2 1 a 5 7 anos.
A alta inc idênc ia de c asos na região urbana e a ausênc ia de história rec ente de c ontato c om mic rofoc os c ontaminados c om H. c a psu la tu m indic a que pac ientes sintomátic os devem ser investigados mesmo sem este fator de risc o.
O tempo decorrido do início dos sintomas até o diagnóstico etiológico foi maior que um mês em pelo menos 8 0 ,4 % dos pacientes sem aids e em pelo menos 5 5 ,7 % dos pacientes com aids. Este retardo diagnóstico decorre da HD ser confundida com outras doenças granulomatosas, especialmente tuberculose e com a própria aids1 2, contribuindo para evolução desfavorável mesmo com terapêutica antifúngica adequada.
Os pacientes com aids apresentaram alto ( 4 4 ,3 %) índice de acometimento cutâneo, quando comparados a estudos norte-americ anos onde este não passou de 7 %9. Outros estudos brasileiros também relataram alto índic e de ac ometimento cutâneo em pacientes com aids, como 6 6 % em São Paulo1, 3 8 ,8 % em Minas Gerais2 e 5 6 % no Rio Grande do Sul1 3. Os pacientes que tiveram o diagnóstico de histoplasmose com menos de um mês de sintomas manifestaram o mesmo padrão, evidenciando que as lesões cutâneas não foram decorrentes de retardo do diagnóstico com conseqüente avanço da doença. Este achado sugere a possibilidade de diferentes cepas do H. ca psula tum1 0 serem responsáveis por diferentes manifestações clínicas9. O tropismo pelo sistema monocítico-macrofágico se explica por ser o H. ca psula tum um fungo de parasitismo intracelular.
O ac hado radiológic o não foi c onsiderado um c ritério diagnóstico confiável para a micose uma vez que outras doenças
Fi gu ra 1 - Co m p a ra ç ã o d o s c a so s d e h i sto p la sm o se d i sse m i n a d a d e sta sé ri e c o m o s n o ti f i c a d o s n o Ri o Gra n d e d o Su l.
importante na triagem diagnóstic a, mesmo tratando-se de pac ientes imunodeprimidos.
Para finalizar, o fato da histoplasmose não apresentar ac hados c línic o-radiológic os patognomônic os demanda alto índice de suspeição clínica por parte do médico. Da mesma fo r ma, a inve stigaç ão lab o r ato r ial de ve se r ampla e não direcionada para um grupo de agentes infecciosos. Quanto ao diagnó stic o histo pato ló gic o , é impo r tante lemb r ar que o
H. ca psula tum pode não ser visualizado nos cortes corados
pelo H&E, devido ao diminuto tamanho ( 2 -5 µm) , tornando premente o uso de técnica específica para fungos.
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Ta bela 5 - Pa cientes co m histo pla sm o se no SNC.
TS: tempo de sintomas; DVP: derivação ventrículo-peritoneal; IDh: imunodifusão para histoplasmose; Tto: tratamento; M: masculino; F: feminino; B: branca; N: negra; m: meses; a: anos; -: negativo; + : positivo; NR: não realizado; Anfo: anfotericina B; Fluco: fluconazol; Ceto: cetoconazol; Itra: itraconazol.
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