Vitamina D em crianças e adolescentes com doença falciforme: uma revisão integrativa.

(1)

www.rpped.com.br

REVISTA

PAULISTA

DE

PEDIATRIA

ARTIGO

DE

REVISÃO

Vitamina

D

em

crianc

¸as

e

adolescentes

com

doenc

¸a

falciforme:

uma

revisão

integrativa

Jacqueline

Faria

de

Oliveira,

Natália

Gomes

Vicente,

Juliana

Pereira

Pontes

Santos

e

Virgínia

Resende

Silva

Weffort

∗

UniversidadeFederaldoTriânguloMineiro(UFTM),Uberaba,MG,Brasil

Recebidoem12demaiode2014;aceitoem23desetembrode2014 DisponívelnaInternetem10dejunhode2015

PALAVRAS-CHAVE

VitaminaD; Deficiência devitaminaD; Anemiafalciforme; Crianc¸a;

Adolescente

Resumo

Objetivo: RevisaraliteraturasobreafrequênciadadeficiênciadevitaminaDesuas

consequên-ciasemcrianc¸aseadolescentescomanemiafalciforme.

Fontesdedados: OlevantamentobibliográficofoifeitonasbasesbibliográficasMedline,U.S.

National Library of Medicine e National Institutes of Health (PubMed), Literatura Latino--Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs) e Cochrane. Os descritores foram selecionadoscomousodoMedicalHeadingTerms(MeSH):‘‘VitaminD’’OU‘‘VitaminD defici-ency’’E‘‘anemia,sicklecell’’E‘‘child’’E‘‘adolescent’’.Abuscalimitou-seaosartigosem inglês,espanholeportuguês,comdatadepublicac¸ãoatéabrilde2014.

Síntesedosdados: Foramselecionados11estudos,entreos18encontrados.Apesquisa

reve-louqueosníveisséricosdevitaminaDemcriançase/ouadolescentescomanemiafalciforme encontram-sebaixosemseisde11artigosanalisados.Essafrequênciadedeficiênciadevitamina Dempacientescomanemiafalciformeexcedeadogrupodecomparaçãosaudável.Abaixa ingestadevitaminaD, asazonalidade,aexposiçãosolar,ometabolismoaumentadopróprio da hemoglobinopatia e o aumento da idade são fatores associados à deficiência. Houve associaçãoentredeficiênciasignificativadevitamina Defraquezaósseaecrises dolorosas. HácorrelaçãopositivaentreaumentodosníveisdevitaminaDpormeiodasuplementaçãoea capacidadefuncionalfísica.

Conclusões: A deficiênciadevitaminaDem crianc¸as eadolescentescomdoenc¸afalciforme

éprevalenteenecessitademaisestudosparaevidenciarasuarelac¸ãocomcomorbidadese possíveisbenefíciosdasuplementac¸ãodavitaminaD.

∗_Autor_para_{correspondência.}

E-mail:[email protected](V.R.S.Weffort).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rpped.2014.09.008

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KEYWORDS

VitaminD;

VitaminDdeficiency; Sicklecellanemia; Child;

Adolescent

VitaminDinchildrenandadolescentswithsicklecelldisease:anintegrativereview

Abstract

Objective: ToreviewtheliteratureabouttheprevalenceofvitaminDdeficiencyandits

con-sequencesinchildrenandadolescentswithsickle-celldisease.

Datasources: The literature survey was performed through the bibliographic databases

Medline;U.S.NationalLibraryofMedicineandNationalInstitutesofHealth(PubMed); Lite-raturaLatino-AmericanaedoCaribeemCiênciasdaSaúde(Lilacs),andtheCochraneLibrary. ThekeywordswereselectedusingMedicalHeadingTerms(MeSH):‘‘VitaminD’’OR‘‘Vitamin Ddeficiency’’AND‘‘Anemia,SickleCell’’ AND‘‘Child’’AND‘‘Adolescent’’.Thesearchwas limitedtoarticlesinEnglish,SpanishandPortuguese,publisheduntilApril2014.

Datasynthesis: Elevenarticles were selected among the 18 found. In 6 ofthe 11 studies,

serum levelsofvitaminDinchildren and/or adolescentswithsickle-cell anemia were low. TheprevalenceofvitaminDdeficiencyinpatients withsickle-cellanemiaexceeded thatof thecomparisongroup.ThelowintakeofvitaminD,seasonality,exposure tosun,increased metabolismassociatedwiththehemoglobinopathy,andageincreasewerefactorsassociated withthedeficiency.TherewasanassociationbetweenasignificantvitaminDdeficiencyand boneweaknessandpainfulcrises.Therewasapositivecorrelationbetweenincreasedlevelsof vitaminDbysupplementationandfunctional,physicalcapacity.

Conclusions: ThevitaminDdeficiencyinchildrenandadolescentswithsickle-cell diseaseis

prevalentandrequiresfurtherstudiestodemonstrateitsassociationwithcomorbiditiesand possiblebenefitsofvitaminDsupplementation.

Introduc

¸ão

A doença falciforme é causada por uma mutação decor-rentedeumatroca debasesnitrogenadasnosextocódon do gene da beta-globulina da hemoglobina e gera uma hemoglobina anormal denominada hemoglobina S (HbS).1 As manifestações da doença falciforme são consequên-cia da presença da HbS, cujas moléculas se organizam emfeixespoliméricosquandodesoxigenadaseconferemà hemáciaumaconformaçãoalongadaerígida,determinada ‘‘hemácia em foice’’.2 _Após _o _processo _de _falcizac_¸ão, a hemácia passa a apresentar alteração das proteínas de membranae aumentodaexpressão demoléculas de ade-sãoque,consequentemente,levamàadesãodashemácias aoendotélio.Esseprocessodesencadeiaumfenômeno infla-matório,ativaçãodacoagulação,hipóxia,isquemiaeinfarto local,alémdereduçãodasobrevidadahemácia.2_A_doenc_¸a falciformeéumadasenfermidadesgenéticasmais frequen-tesnoBrasilenomundo.3_A_hemólise_crônica,_a_anemia_e osfenômenos vaso-oclusivos,que ocorrem nosportadores dadoença,sãofatoresdesencadeantesdeummetabolismo aceleradoeesseprocessofazcomqueopacientecom ane-miafalciformetenhaataxametabólicabasal20%maiordo quedapopulaçãonormal.1,4_Entretanto,_não_há_registros_de metodologiaseequaçõesparaseestimarogastoenergético emcriançascomanemiafalciforme.5

Criançascomanemiafalciformetêmummaiorriscode desenvolver deficiências nutricionais devido à redução deapetite,6 _à _ingestão _alimentar _pobre _em _nutrientes7 _e àsintercorrências infecciosas,o que demandauma maior atençãoporpartedosprofissionaisdasaúde.Dentreas vita-minas,a Ddeveseravaliadacuidadosamenteem crianças

comanemiafalciforme.Issosedeveàaltaconcentraçãode melaninanapele,aosbaixosníveisdeatividadefísica8_e_à baixaingestãoalimentar7,9_Crianc_¸as_com_anemia_falciforme têm maiorchance dedesenvolverdeficiência de vitamina Dquandocomparadascomoscontrolessaudáveis.10 _O cál-cioeavitaminaDsãoimportantesnometabolismoósseoe abaixa ingestão decálcioleva aumareduçãodopico de massa ósseaideal na criança e no adolescente com ane-mia falciforme e determina uma falha de crescimento.11 AdeficiênciadevitaminaD,porsuavez,estárelacionadaao aumentodeinfecçõesrespiratórias,àfraquezamusculare aoaumentodoriscodequedasemicrolesões.12_Além_disso, emcriançascomanemiafalciforme,cujosossossão afeta-dosporinfartos,osteoporoseeosteonecrose,adeficiência devitaminaDpodepioraracondiçãoóssea.13

Emvista disto, este trabalhotevecomoobjetivo fazer uma revisão integrativa da literatura para analisar a frequênciadadeficiênciadevitaminaDesuas consequên-ciasemcrianc¸aseadolescentescomanemiafalciforme.

Revisão

da

literatura

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paraa busca nasoutrasbasesde dados.Foramusados os seguintesdescritores: ‘‘VitaminD’’ OU‘‘VitaminD defici-ency’’E‘‘Anemia,SickleCell’’E‘‘Child’’E‘‘Adolescent’’. Oscritérios deinclusãodefinidos paraa seleção foram artigos publicados em inglês, português e espanhol, com populaçãodoestudoreferenteàfaixadecriançase adoles-centesaté18anoscomdiagnósticodedoençafalciforme. Oscritérios deexclusãoforamestudoscom animais, estu-doscomsereshumanosquenãocontemplaramafaixaetária determinadae quenãotivessemassociaçãocomaanemia falciforme.Nãofoiconsideradolimitetemporalparaabusca bibliográfica.Abuscadasreferênciasfoifeitadedezembro de2013aabrilde2014.

Para eliminar a duplicidade de artigos,os documentos foram ordenados por títulos e autores e foram excluídos os que apareceram maisde uma vez. Para a seleção dos estudos,foifeitaumarevisãodostítuloseresumos.Apósa primeirarevisãoforamselecionados18artigos:doisdabase de dados daBiblioteca Cochrane, 15da PubMed e um do bancodedadosLilacs.Apósaseleçãoinicial,foifeitauma novaavaliaçãodostextosnaíntegra,queresultouna exclu-sãode seteartigos.Esses artigosforam excluídospor não contemplarafaixaetáriadescritanoscritériosdeinclusão. Nofimdaavaliação,foramselecionadosumartigodabase dedadosCochranee10dabasededadosPubMed.

Os estudosforam catalogados na planilha doMicrosoft Office Excel 2007®_, _com _registros _de _informac_¸ões _sobre

título, autores, periódico, ano de publicação, objetivo, desenhodoestudo,população,níveldeevidência,principais resultadoseconclusõesdoestudo.Ostrabalhos desenvolvi-dostiveramseusprotocolosexperimentaisaprovadospelos ComitêsdeÉticaemPesquisadasrespectivasinstituições. Porsetratarderevisãoeatualizaçãosobreotema,o pre-sente estudo não foi submetido ao Comitê de Ética em Pesquisadainstituição.

A hierarquizaçãoem níveldeevidência supracitada foi feitadeacordocomametodologiadeclassificaçãosegundo delineamento da pesquisa, que categoriza osestudos em sete níveis.14,15 _No _primeiro _nível, _as _evidências _são pro-venientes de revisão sistemática ou metanálise de todos os relevantes ensaios clínicos randomizados controlados; no nível 2, provenientes de pelo menos um ensaio clí-nico randomizado, controlado e bem delineado; nível 3, asevidências obtidas deensaios clínicosbem delineados, semrandomização;nível4,evidênciasresultantesde estu-dosdecoorteedecaso-controlebemdelineados; nível5, resultadosde revisãosistemática deestudosdescritivos e qualitativos;nível6,evidênciasderivadasdeestudo descri-tivoouqualitativo;enível7,evidênciasoriundasdeopinião deautoridadese/ourelatóriosdecomitêsdeespecialistas. Aamostrafinaldestarevisãofoicompostapor11artigos, cujasrepresentaçõesestãodispostasnatabela1.

Discussão

NíveisséricosdevitaminaDeanemiafalciforme

Nosestudosselecionados,adeficiênciadevitaminaDfoi tra-tadacomoobjetodeinvestigac¸ãoprimárioousecundário, quandoassociadaaoassuntoprincipalemestudo.Segundo o DietaryReferenceIntakes, hádeficiência de vitaminaD

quando a concentrac¸ão sérica de 25-hidroxivitamina D é menordoque11ng/mL.11

Sete dos nove artigos analisaram os níveis séricos de vitaminaDemcriançase/ouadolescentescomanemia fal-ciforme e evidenciaram deficiência desse nutriente.9,16-21 Jackson et al., em coorte de crianças na qual dosou a vitaminaD,detectaramque96,4%contavamcom deficiên-ciadevitaminaDe,desses, 64%apresentavamdeficiência grave(<10ng/mL);1,4%dosageminsuficienteeapenastrês crianças (2,2%)tinhamníveisséricosadequados.16 _Van_der Dijs et al. observaram que, quando comparados com os controlessaudáveis,pacientescomanemiafalciforme apre-sentaram menores concentrações séricas de cálcio. Esses níveis, entretanto, não estavam abaixo do valor de refe-rência. No mesmo estudo, não houve diferença entre os grupos quantoàs concentraçõesde fosfato, paratormônio evitaminaD.22_Porém,_outros_estudos_demonstraram_que_a frequênciadebaixosníveisséricosdevitaminaDnogrupo comanemia falciforme excedia a frequênciano grupode comparaçãosaudável.9,10

Devidoàparticipaçãodaradiaçãosolarnometabolismo davitamina D,um estudoda revisãoavaliou asvariações sazonaisedemonstroumaioresníveisséricosdevitaminaD nasestaçõesdoanocomtemperaturasmaisaltas,primavera everão.9,16_Em_outro_estudo,_entretanto,_essa_variac_¸ão_não foidemonstrada.18

Outro fator determinante paraa adequac¸ão dos níveis séricosdevitamina Decálcioé aingestãoalimentar ade-quada. Nadoenc¸a falciforme as necessidades nutricionais sãomaiores, devido ao maiorrequerimento deenergia.10 Estudosqueavaliaramaingestãoalimentardesujeitosque apresentaramdeficiênciadevitaminaDdemonstraramque o consumo alimentar da vitamina não é adequado.9,10 _O consumo de vitamina D seapresentou abaixo dos valores recomendadosde200UI(5mg/dia).9,11_O_baixo_consumo_de leite,fontedecálcioevitaminaD,tendeadeclinarcoma idadeelevaranívelséricodevitaminacadavezmaisbaixo comodecorrerdaidade.9

Adiferençanodecorrer daidade tambémfoi demons-trada por Garrido et al., que relataram níveis séricos de vitamina D em crianças menores do que cincoanos, mas nas crianças com idade maior do que cinco anos, essa deficiência se mostrou ainda mais acentuada. Nenhuma criança maior do que cinco anos apresentou níveis acei-táveis de vitamina D.18 _Tais _resultados _são _paralelos _ao deoutro estudo que mostrou correlação inversa entreos níveis de vitamina D e a idade, ou seja, quanto maior a idade, menores os níveis de vitamina D. Neste estudo, osníveisséricosdeosteocalcinaforammenoresdoque os valores encontrados em crianças saudáveis, o que pode ser uma consequência da deficiência de vitamina D.20 A osteocalcina, que participa da mineralização óssea, é sintetizada pelos osteoblastos e sua indução ocorre pela vitaminaD3.Osníveisdeosteocalcinasãomaioresdurante ainfância e seu pico ocorre durante a puberdade.23 _Esse fatopodeexplicaressa correlaçãoinversa,já quequanto maioraidade,maioraproduçãodeosteocalcina.

NíveisséricosdevitaminaDecomorbidades

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Tabela1 Síntesedosartigosselecionadospararevisão:anemiafalciformeevitaminaD Referência Níveldeevidência Amostra(n) Conclusão

Osunkwoetal.,201227 ₂ ₄₆ _Os_resultados_sugerem_benefício_potencial_da suplementaçãodavitaminaDnareduçãodo númerodediascomdornadoençafalciforme

Shamsetal.,201428 ₂ ₅₈ _A_administrac_¸ão_de_vitamina_D_esteve

associadacommenoresnecessidadesde analgesiapós-operatóriaecomplicac¸ões pós-operatórias

Jacksonetal.,201216 ₆ ₁₃₉ _Os_baixos_níveis_de_vitamina_D_estavam

associadosàfunc¸ãopulmonar,masnão tiveramassociac¸ãocomcrisesálgicas esíndrometorácicaaguda

Osunkwoetal.,201117 ₆ ₅₃ _Pacientes_com_doenc_¸a_falciforme_têm_uma

tendênciaàdeficiênciadevitaminaDea pesquisasugereligac¸ãoentreadeficiência devitaminaDefragilidadeóssea

Garridoetal.,201218 ₆ ₇₈ _Deficiência_de_Vitamina_D_foi_prevalente_em

crianc¸ascomdoenc¸afalciformedeMadrid

VanderDijsetal.,199722 ₆ ₁₈ _O_nível_de_vitamina_D_em_pacientes_com

anemiafalciformedeCurac¸aoéadequado

Chapelon,etal.,200919 ₆ ₅₃ _Uma_leve_diminuic_¸ão_da_densidade_mineral

óssea,semrelac¸ãocomhipovitaminoseD,foi encontradaemcrianc¸ascomanemia

falciforme.Iniciaou-senapuberdadeefoimais marcanteentremulheres

Buisonetal.,20049 ₆ ₆₅ _Baixos_níveis_séricos_de_vitamina_D_tiveram

altaprevalênciaemcrianc¸ascomanemia falciformeeestavamassociadosàsvariac¸ões sazonaisedieta

Rovneretal.,200810 ₆ ₁₅₀ _O_risco_de_indivíduos_com_anemia_falciforme

apresentaremdeficiênciadevitaminaDfoi 5,3vezesmaiordoquedossujeitossaudáveis

Laletal.,200620 ₆ ₂₅ _Crianc_¸as_com_manifestac_¸ões_graves_de_doenc_¸a

falciformeapresentambaixadensidadeóssea, bemcomdietapobreemcálcioevitaminaD. AdeficiênciadevitaminaDfoimaiorem pacientescujospesose/oualturaestavam abaixodamédia

Ozenetal.,201321 ₆ ₅₀ _Os_resultados_sugerem_benefício_potencial_da

suplementaçãodavitaminaDnareduçãodo númerodediascomdornadoençafalciforme

por pacientes com anemia falciforme.9,16,17,20,21,24 Jack-son et al., em estudo retrospectivo, visaram a avaliar a associaçãodadeficiênciadevitaminaDcomcrisesdolorosas ecrisesdeasmaemcriançascomanemiafalciforme.Apesar deadeficiênciadevitaminaDserprevalentenapopulação, oestudonãoencontrouassociaçãoestatísticaentrea defi-ciênciadevitaminaDcomonúmerodecrisesdolorosasede asma.16_Osunkwo_et_al._analisaram₅₃_crianc_¸as_e adolescen-tescomanemiafalciforme,dosquais32%apresentavamdor crônicae42%,fragilidadeóssea.Foiobservadaaassociação entrea deficiência significativa devitamina D e ascrises dolorosas.Omesmo estudotambémencontrou associação entreosbaixosníveisdevitaminaeafraquezaóssea.17

Na anemia falciforme, o osso pode ser afetado por microinfartos, osteopenia, osteonecrose, osteoporose e osteomielite.25 _Os _fatores _de _risco _para _a _ocorrência _de

osteopenianadoenc¸afalciformeincluemapuberdade atra-sada e a baixa competência do pico do metabolismo de massaóssea,osmicroinfartosresultantesdeenventos vaso--oclusivos,adorcrônicacomimobilizac¸ãoeadeficiênciade cálcio,vitaminaDeoutrosnutrientes.20,26

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ingestão insuficiente devitamina D mais expressivaentre ospacientesqueapresentavam osteopeniaeosteoporose, quando comparados com aqueles sem alterac¸ão, o que demonstraaimportânciadaingestãoadequadadevitamina Dparaaprevenc¸ãodessascomorbidades.21

Suplementac¸ãodevitaminaD

Existem poucos estudos que tratam dasuplementação de vitamina D em crianças e adolescentescom anemia falci-forme. Em nossa revisão foram encontrados apenas três. OestudodeGarridoetal.,queavaliouostatusdevitamina DemcriançascomanemiafalciformedaEspanha,observou que osníveis devitamina D em crianças menores doque umanoestavamabaixodosníveisadequados,apesardasua reposição.AreposiçãodevitaminaD,nessasituação, pro-moveuumaestabilizazaçãodadeficiênciadevitaminaenão permitiuodesenvolvimentodedeficiênciamaisgrave.18

Osunkwoetal.,emestudopilotoeensaioclínico rando-mizado,analisaramasuplementaçãocom500mgdecálcioe 200UIdevitaminaDporseismesesem46sujeitosdesetea 21anoscomanemiafalciforme.Ospacientes,previamente diagnósticadoscomdeficiênciadevitaminaDpeladosagem séricade25-HidroxivitaminaD,foramrandomicamente sor-teadosparareceberasuplemetaçãodecálcioevitaminaD ouplacebo.Duranteoestudo,foifeitooregistrodecrises dolorosas e a avaliação dos escoresde qualidade de vida doâmbitofísico, paraosquaisforamatribuídasnotas em relação ao desempenho dopacientepara fazeratividades corriqueiras. Osresultados demonstraram umacorrelação inversaentreosníveisdevitaminaDeaincidênciadedor e demonstraram que quanto maior os níveis de vitamina D,menor aincidência decrisesdolorosas. Houvetambém correlaçãopositivaentreosníveisdevitaminaDeaos esco-resdodomíniofísico,oquedemonstrandoosbenefíciosda vitaminaDparaaqualidadedevidadessespacientes.27

No estudo de Shams et al., 58 crianças com anemia falciforme foramdivididasdeformarandomizada em dois grupos,dosquaisumfezasuplementaçãodiáriade400UI devitaminaDporseismesesantesdacirurgiadecircuncisão eooutronãorecebeuintervençãoantesdoprocedimento. Noperíodopós-operatório,osgruposforamavaliadosquanto ànecessidadedeanalgesia,àpresençadedoreà ocorrên-ciadecomplicaçõesrelacionadascomadoençafalciforme, como acidentes vasculares encefálicos e crises dolorosas, alémdasnãorelacionadascomadoençafalciforme,como febre esinaisdeinfecção. Aadministração devitaminaD esteveassociadaàmenorocorrênciadecomplicações pós--operatórias associadasà anemiafalciforme, bem como à menornecessidadedeanalgesianopós-operatório.28

Osestudoscitadosanteriormentetrazemresultadosde amostras populacionais pequenas e o primeiro é apenas deumestudopiloto.Alémdisso,osegundofoifeitosomente compacientesdosexomasculinoquepassaramporcirurgia depequenoporte,oquetornaavalidadeexternalimitada. Pelo baixo número de ensaios clínicos encontrados nesta revisãoqueanalisaramasuplementaçãodevitaminaDem criançaseadolescentescomdoençafalciforme,os benefí-ciosdamesmaparaessapopulaçãonãosãoconclusivos,o que demonstra anecessidade de maisestudos sobreessa temática.

Considerac

¸ões

finais

Afeituradestarevisãodaliteraturaeopequenonúmerode artigosencontradosevidenciamaescassezdeestudossobre oestadonutricionaldascriançaseadolescentescomdoença falciforme e a influência da vitamina D no perfil clínico dessespacientes.Nãoforamencontradosestudosfeitosno Brasil.Ressalta-sequearevisãofoifeitacomosdescritores emportuguês,espanholeinglêsequenãofoiestabelecido limitedetempo.Apesardemuitosestudosevidenciarema prevalênciadadeficiênciadevitaminaDemcriançase ado-lescentescomdoençafalciforme,assuasconsequênciase osefeitosdasuplementaçãosãopoucoconsistentes.

De acordo com a literatura, a deficiência de vitamina Dé frequentenapopulaçãoestudada. Evidenciou-se tam-bémdiferença significativadedeficiência quandoo grupo estudadofoicomparadocomsujeitossaudáveis.Quantoàs suascausas,demonstrou-seinfluênciadaingestãodos nutri-entesemaiores necessidades nutricionais, sazonalidadee exposição solar, idadee complicaçõescomuns dadoença, comoosinfartosósseos.Quantoàrelaçãodosníveisséricos devitaminaDecomascomorbidades,osresultadosainda sãocontroversos,oquedemonstraumapossívelrelaçãoda suadeficiênciacom aocorrênciadecrises dolorosas, pre-juízo daperformance física e do metabolismo ósseo. Em estudosemquefoifeitaintervençãodesuplementaçãode vitaminaDe cálcio, demonstraram-seassociação entreos níveis adequados de vitamina D e melhoria da qualidade devida do paciente em relaçãoà performance física e à reduçãodecomplicaçõesassociadasounãoàanemia falci-formeedornoperíodopós-operatório.

Conclui-se,comestarevisão,queadeficiênciade vita-minaDem criançaseadolescentescomdoençafalciforme é frequentee que maisestudossão necessários para evi-denciara associação dadeficiência devitamina D com as crisesdolorosaseometabolismoósseo,bemcomopara ava-liarospotenciaisbenefíciosterapêuticosdasuplementação davitaminaDnessapopulação.

Financiamento

Oestudonãorecebeufinanciamento.

Conflitos

de

interesse

Osautoresdeclaramnãohaverconflitosdeinteresse.

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