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Artigo Original
Efeitos da Inibição Prolongada da Enzima de Conversão
da Angiotensina Sobre as Características M orfológicas e
Funcionais da Hipertrofia Ventricular Esquerda em Ratos
com Sobrecarga Pressórica Persistente
Ef f ect s of t he Prolonged Inhibit ion of t he Angiot ensin-Convert ing Enzyme on t he
M orphological and Funct ional Charact erist ics of Lef t Vent ricular Hypert rophy in Rat s
w it h Persist ent Pressure Overload
Edson Ant onio Bregagnollo, Kat ashi Okoshi, Isamara Fernanda Bregagnollo,
Carlos Robert o Padovani, M arina P. Okoshi, Ant onio Carlos Cicogna
Bot ucat u, SP
Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP - Botucatu - SP Endereço para Correspondência: Dr. Edson Bregagnollo - Faculdade de Medicina - Clínica Médica - Rubião Junior - Cep 1 8 6 1 8 -9 7 0 Botucatu - SP - E-mail: gnollo@ cardiol.br
Recebido em 2 3 /0 7 /0 2 - Aceito em 0 4 /0 5 /0 4
Objetivo
Avaliar os efeitos do lisinopril (L) sobre as taxas de mortes (M), insuficiência cardíaca (ICC), características da remodelação miocárdica, geométrica e funcional do ventrículo esquerdo (VE), em ratos com estenose aórtica supravalvar (EAS).
M étodos
Ra t os fora m s u b m e t id os a EAS ou c iru rgia s im u la d a (GC:n= 1 0 ). Ra ndom iza dos a pós 6 sem a na s pa ra receber L (GL:n= 3 0 ) ou nenhum tratamento (GE:n= 7 3 ) sendo avaliados 6 s e 2 1 s por estudos ecocardiográfico, hemodinâmico e morfoló-gico concomitantes.
Resultados
As taxas de M (GE: 5 3 ,9 % vs GL: 1 6 ,7 % e ICC GE: 4 4 ,8 % vs GL: 2 0 % p< 0 ,0 5 ). No final do experimento, os valores da pressão sistólica do VE dos grupos GE e GL foram equivalentes e significan-temente mais elevados do que no grupo GC; (p< 0 ,0 5 ) não diferin-do diferin-dos observadiferin-dos 6 semanas após os procedimentos cirúrgicos. Os valores da pressão diastólica do VE no grupo GE foram maiores do que os do grupo GL (p< 0 ,0 5 ) sendo ambos maiores do que os do grupo GC (4 ± 2 mmHg, p< 0 ,0 5 ). O mesmo comportamento foi observado com as variáveis: razão E/A; índice de massa, área sec-cional dos miócitos e conteúdo de hidroxiprolina do VE. A porcen-tagem de encurtamento do VE foi semelhante nos grupos GC e GL (p> 0 ,0 5 ) sendo ambos maiores que os verificados no grupo GE. Comportamento semelhante foram obtidos com os valores da primei-ra derivada positiva e negativa da pressão do VE.
Conclusão
Em ratos com EAS o L reduziu as taxas de M e ICC e exerceu efeitos benéficos sobre a remodelação e a função do VE.
Palavras-chave
hipertrofia cardíaca, hipertensão arterial, inibidores da enzima conversora de angiotensina, lisinopril, função ventricular
Objective
To assess the effects of lisinopril (L) on mortality (M) rate and congestive heart failure (CHF), and the characteristics of geo-metrical myocardial remodeling and left ventricular function in rats with supravalvular aortic stenosis (SAS).
M ethods
Some Wistar rats underwent SAS or the simulated surgery (CG, n= 1 0 ). After 6 weeks, the animals were randomized to receive lisinopril (LG, n= 3 0 ) or no treatment (SG, n= 7 3 ) for 1 5 weeks. Cardiac remodeling was assessed in the sixth and 2 1 st weeks after the surgical procedures through concomitant echo-cardiographic, hemodynamic, and morphological studies.
Results
The M were 5 3 .9 % and 1 6 .7 % in SG and LG, respectively; the incidence of CHF was 4 4 .8 % and 2 0 %, in SG and LG, res-pectively, (P< 0 .0 5 ). At the end of the experiment, the values of LV systolic pressure in SG and LG were equivalent and signifi-cantly greater than those in CG;(P< 0 .0 5 ) and did not differ from those observed 6 weeks after the surgical procedures. The values of LV d ia s tolic p re s s u re in SG we re gre a te r th a n th os e in LG;(P< 0 .0 5 ), and both were greater than those in CG;(P< 0 .0 5 ). The same behavior was observed with the following variables: E/ A ratio; mass index; sectional area of the myocytes; and LV hy-droxyproline content. Left ventricular shortening percentage was similar in CG and LG;(P> 0 .0 5 ), and both were greater than those in SG;(P< 0 .0 5 ). Similar results were obtained with the values of the positive and negative first derivate of LV pressure.
Conclusion
In rats with SAS, the treatment with L reduced M rate and ICC and had beneficial effects on geometrical myocardial remode-ling and left ventricular function.
Key w ords
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A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é uma resposta adap-tativa do coração às sobrecargas sustentadas de trabalho. Dados da literatura1 demonstram que as condições de carga e sistemas neurohumorais, entre os quais se destaca o sistema renina-angio-tensina-aldosterona (SRAA), modulam as características da hi-pertrofia ventricular esquerda que se desenvolve na vigência de sobrecargas pressóricas crônicas. Estudos clínicos2 ,3 evidenciam que os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) melhoram a sobrevivência em pacientes com insuficiência car-díaca, retardam a descompensação cardíaca em pacientes com disfunção ventricular esquerda assintomática e atenuam a pro-gressão da dilatação e disfunção do ventrículo esquerdo após infarto do miocárdio. Estudos experimentais4 -6 mostram que os IECA ate-nuam o remodelamento ventricular, melhoram a sobrevivência e retardam a progressão da disfunção do ventrículo esquerdo em ratos com infarto do miocárdio e em hamster com cardiomiopatia. Também tem sido evidenciado que os IECA regridem a hipertrofia ventricular esquerda em humanos7 e em animais experimentais com sobrecarga pressórica crônica8 ,9.
Os efeitos favoráveis dos IECA sobre a sobrevivência e regres-são da hipertrofia ventricular esquerda na insuficiência cardíaca e hipertensão arterial são freqüentemente atribuídos à interferência com o SRAA sistêmico, resultando em redução da pressão arterial e resistência vascular periférica com consequente redução da so-brecarga cardíaca1 0. Entretanto diversos estudos1 0 -1 2 demonstram que a atividade da enzima de conversão da angiotensina (ECA) e o SRAA tecidual miocárdico encontram-se ativados em modelos animais de insuficiência e hipertrofia cardíaca. Embora a eficácia dos IECA em prolongar a sobrevivência, retardar o desenvolvimento de disfunção ventricular e reverter a hipertrofia cardíaca seja am-plamente reconhecida, tem sido difícil dissociar os efeitos hemo-dinâmicos destes agentes sobre a pressão arterial sistêmica dos efeitos do bloqueio da ECA tecidual miocárdica. Assim, o uso dos IECA na hipertensão arterial, infarto agudo do miocárdio e mio-cardiopatia é claramente fundamentada visto que estas drogas bloqueiam a atividade do SRAA, reduzem a carga cardíaca e re-vertem a hipertrofia ventricular esquerda. A validade desta estra-tégia é controversa quando o aumento da carga cardíaca é relati-vamente fixo, como no caso da estenose aórtica valvar. Nesta circunstância, a redução da hipertrofia ventricular esquerda pode ser vista como perda de mecanismo adaptativo que poderia resultar em desajuste da pós-carga, dilatação e comprometimento da fun-ção do ventrículo esquerdo. Alternativamente, desde que a hiper-trofia ventricular esquerda é um fator preditivo de morbidade e mortalidade cardiovascular independente de outras condições1 3 a limitação da resposta hipertrófica do ventrículo esquerdo pode associar-se a efeitos benéficos não relacionados à redução da carga hemodinâmica. Ainda é controverso na literatura8 ,9 ,1 2 se a longo prazo, a interferência dos IECA, sobre a hipertrofia ventricular esquerda na presença de sobrecarga pressórica persistente (SPP), tal como na estenose aórtica, resulta em efeitos benéficos ou adversos sobre a sobrevivência, incidência de insuficiência cardía-ca e função do ventrículo esquerdo. Se a ativação do SRAA tecidual cardíaco contribui para o desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda e subsequente falência miocárdica1 4 -1 6,a administração crônica de IECA deverá diminuir a extensão da resposta hipertrófica e modificar, favoravelmente, a função ventricular em ratos com hipertrofia ventricular esquerda estabelecida mesmo na vigência
de SPP e severa. Os objetivos deste estudo foram avaliar, a longo prazo, os efeitos do lisinopril sobre: a mortalidade, a incidência de insuficiência cardíaca, o remodelamento miocárdico e as funções sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo em ratos com hipertrofia ventricular esquerda compensada na presença de SPP desenca-deada por estenose aórtica supravalvar.
M étodos
Neste experimento, a hipertrofia ventricular esquerda foi de-sencadeada por sobrecarga pressórica persistente promovida pela bandagem da aorta ascendente em ratos machos, da raça Wistar, pesando entre 7 0 e 9 0 g, anestesiados com pentobarbital sódico (5 0 mg/kg – IP) e a seguir, ventilados mecanicamente com oxigê-nio 1 0 0 % a 3 0 cps. Após esternotomia mediana, a aorta ascen-dente foi dissecada e isolada e um clipe metálico com 0 ,6 0 mm de diâmetro interno colocado na aorta imediatamente após a emer-gência do saco pericárdico. A cavidade torácica foi fechada sendo o esterno, as camadas musculares e a pele reconstruídos por planos. Um grupo de animais foi submetido à cirurgia simulada, na qual eram realizados todos os procedimentos de bandagem aórtica, excetuando-se a colocação do clipe metálico.
Terminados os procedimentos cirúrgicos os ratos foram colo-cados em caixas plásticas para recuperação com livre acesso à ração e à água, ciclos claro/escuro de 1 2 h e temperatura ambiente controlada (2 1 a 2 4oC).
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Para as avaliações ecocardiográfica e hemodinâmica os ani-mais eram anestesiados com ketamina (5 0 mg/kg) e xylasina (1 mg/kg) administrados por via intramuscular. Utilizando-se eco-cardiógrafo Sonos 2 0 0 0 , (Hewlett-Packard) equipado com trans-dutor de 7 ,5 MHz, foi obtida imagem bidimensional do menor eixo do ventrículo esquerdo imediatamente abaixo do plano da valva mitral, e realizados registros, em modo-M, das estruturas cardíacas com velocidade de transporte do papel de 1 0 0 mm/s. No plano apical quatro câmaras foi obtida curva de velocidade de fluxo diastólico transmitral, posicionando-se a amostra de volume do Doppler pulsátil imediatamente abaixo da face ventricular das cúspides da valva mitral. Em todos os animais incluídos nos gru-pos foram obtidos registros que permitiram avaliações adequadas dos parâmetros morfológicos e funcionais do ventrículo esquerdo. Posteriormente, os traçados foram calibrados, manualmente com auxílio de paquímetro (precisão de leitura 0 ,1 mm) utilizando-se pelo menos 3 ciclos cardíacos consecutivos. Esta metodologia já se encontra padronizada em nosso laboratório e apresenta repro-dutibilidade e variabilidade comparáveis às referidas na literatu-ra1 8 ,1 9. Após obtenção dos ecocardiogramas, era realizada incisão na linha mediana da parte superior do abdome e o ápex cardíaco palpado. Uma agulha hipodérmica (2 5 x9 ) conectada a transdutor Stathan P2 3 ID, preenchido com soro fisiológico, era introduzida na cavidade ventricular esquerda através do ápex. Aguardava-se período de aproximadamente 1 min para estabilização hemodinâ-mica, e a seguir obtinha-se registro da pressão ventricular e sua primeira derivada temporal. Para os registros foi utilizado polígrafo Gould Windograf modelo 4 0 –9 8 0 0 –2 0 sendo 1 0 0 mm/s a veloci-dade de transporte de papel. Traçados representativos dos regis-tros obtidos, encontram-se na figura 2 .
Após registro pressórico os animais foram sacrificados, o tó-rax aberto e o coração rapidamente removido. Os átrios extirpa-dos e a musculatura ventricular dividida em parede livre do ventrí-culo direito e massa muscular do ventríventrí-culo esquerdo incluindo o septo que foram pesados separadamente. A ponta do ventrículo esquerdo foi utilizada para dosagem do conteúdo de hidroxiprolina de acordo com técnica descrita por Switzer2 0. Um fragmento da
musculatura da parede livre do ventrículo esquerdo foi fixado em formól a 1 0 % e incluído em parafina de onde se obtiveram cortes histológicos com 4 µm de espessura, corados com hematoxilina-eosina e analisados em microscópio óptico (amplificação 4 0 x) acoplado a câmara de vídeo. Com auxílio de microcomputador equipado com programa de análise de imagens (IMAGE-PRO PLUS 3 .0 , Media Cybernetics, Silverspring Maryland - USA) a área sec-cional transversal dos miócitos foi medida e utilizada como in-dicadora do tamanho celular. Em cada animal foram medidos pelo menos 5 0 miócitos cortados transversalmente em que o nú-cleo era claramente central. Um fragmento dos pulmões e do fígado foram pesados e a seguir colocados para desidratação em estufa a 7 0oC durante 9 6 h e, a seguir, pesados novamente, o que possibilitou a determinação do teor de água desses órgãos.
Nas avaliações realizadas 6 e 2 1 semanas após os procedi-mentos cirúrgicos foram estudadas as seguintes variáveis: peso corpo-ral (PC, g); freqüência cardíaca (Fc, bpm); espessura diastólica da parede posterior (EDPP, mm) e diâmetro diastólico (DDVE, mm) do ventrículo esquerdo; porcentagem de encurtamento (∆D%); re-lação entre as velocidades de pico do fluxo transmitral precoce (E) e tardio (A) (relação E/A); pressão sistólica (PSVE, mmHg) e dias-tólica final (PDFVE, mmHg) do ventrículo esquerdo; 1 º derivada positiva (+ dP/dt, mmHg/s) e negativa (-dP/dt, mmHg/s) da pres-são do ventrículo esquerdo; índice de massa do ventrículo esquerdo (IMVE, mg/g) correspondendo ao peso da massa muscular do VE/ PC; conteúdo de hidroxiprolina do ventrículo esquerdo (HPVE, mg%); área seccional transversa dos miócitos do ventrículo esquerdo (AS,
µm2); teor de água dos pulmões (H
2O P, %) e do fígado (H2O F, %). Os resultados obtidos nos GC e GE nas avaliações realizadas 6 semanas após cirurgia simulada ou bandagem aórtica foram con-frontados para se avaliar o grau de hipertrofia, a severidade da sobrecarga pressórica e a função ventricular esquerda antes do início do tratamento com lisinopril. Os resultados observados nos grupos GC, GE e GL, 2 1 semanas após os procedimentos cirúrgi-cos foram comparados para se avaliar os efeitos do tratamento com lisinopril sobre a severidade da sobrecarga pressórica, mor-fologia e função do ventrículo esquerdo. Em cada grupo, os resulta-dos verificaresulta-dos 6 e 2 1 semanas após a cirurgia foram compararesulta-dos para caracterizar a evolução temporal das variáveis analisadas. Dado que os animais com insuficiência cardíaca sabidamente apre-sentam comprometimento da função ventricular esquerda, neste estudo o confronto dos dados ecocardiográficos, hemodinâmicos e morfológico obtidos 6 e 2 1 semanas após a cirurgia referem-se apenas aos animais que não apresentavam evidencias de descom-pensação cardíaca no final do seguimento.
Todos os valores são expressos em média (x) ± desvio padrão (sd). As análises relacionadas com a freqüência de mortes e insufi-ciência cardíaca no final do experimento foram realizadas pelo teste do qui-quadrado (∆2). As análises que confrontaram as variáveis ecocardiográficas, hemodinâmicas e morfológica, avaliadas 6 e 2 1 semanas após os procedimentos cirúrgicos, foram realizadas pela ANOVA univariada, modelo inteiramente casualizado, comple-mentada com o teste de comparações múltiplas de Bonferroni. O estudo da área seccional dos miócitos e conteúdo de hidroxiprolina do ventrículo esquerdo foi realizado pela ANOVA univariada, intei-ramente casualizada, complementada com o teste de Tuckey para as comparações entre todos os pares de médias. Todas as discus-sões foram realizadas no nível de 5 % de significância.
mmHg mmHg mmHg mmHg mmHg 200 200200 200 200
100 100 100 100 100
0 0 0 0 0
GC GC GC GC
GC GEGEGEGEGE GLGLGLGLGL
dP/dt dP/dtdP/dt dP/dt dP/dt
VE VE VE VE VE
Fig. 2 - Traçados representativos registros hemodinâmicos obtidos, comparan-do-se GC, GE e GL (grupos controle, estenose e lisinopril).
SEMANAS SEMANASSEMANAS SEMANAS SEMANAS
CS ou EAS CS ou EASCS ou EAS CS ou EAS
CS ou EAS E + H + ME + H + ME + H + ME + H + ME + H + M E + H + ME + H + ME + H + ME + H + ME + H + M
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
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Resultados
Não houve diferença estatisticam ente significante entre os pesos corporais dos animais no momento em que foram incluídos no estudo (GC: 7 4 ± 6 vs GE: 7 6 ± 5 vs 7 3 ± 7 g, p> 0 ,0 5 ). Nas avaliações realizadas 6 semanas após a cirurgia não foram encontrados sinais clínicos e morfológicos de descompensação cardíaca nos grupos GC e GE. Em ratos com hipertrofia ventricular esquerda estabelecida, a administração do IECA, lisinopril, durante 1 5 semanas, reduziu a freqüência de mortes e insuficiência car-díaca. Durante o período de seguimento não houve mortes ou insuficiência cardíaca no GC. No grupo GE (n= 6 3 ) 3 4 ratos mor-reram (5 3 ,9 %) e dos 2 7 sobreviventes 1 3 (4 4 ,8 %) apresentavam sinais de descompensação cardíaca no final do experimento, en-quanto que no grupo GL (n= 3 0 ) 5 ratos morreram (4 4 ,8 %) e dos 2 5 sobreviventes apenas 5 (2 0 %) se encontravam em insuficiência cardíaca, p< 0 ,0 5 (fig. 3 ). Estes resultados correspondem a redu-ções de 6 9 % e 5 5 % nas taxas de morte e insuficiência cardíaca respectivamente. Na avaliação necroscópica dos animais que morre-ram não fomorre-ram encontrados sinais clínicos e morfológicos, previa-mente estabelecidos, para o diagnóstico de insuficiência cardíaca. Na tabela I são apresentados os resultados das avaliações ecocardiográficas, evidenciando que 6 semanas após os procedi-mentos cirúrgicos os ratos com EAo apresentavam hipertrofia
ven-tricular esquerda concêntrica estabelecida. Os valores da EDPP e EDPP/DDVE dos grupos GE e GL equivalentes e significantemente maiores que os do grupo GC. Os valores do DDVE e da relação E/A foram semelhantes nos 3 grupos. Em conjunto, estes resulta-dos evidenciaram que antes do início do tratamento os animais dos grupos GE e GL apresentavam graus e equivalentes das hiper-trofia ventricular esquerda concêntrica e função diastólica preserva-da. As análises da ∆D% caracterizaram que os ratos dos grupos GE e GL apresentavam ventrículo esquerdo hiperdinâmico. No final do período experimental os valores da EDPP e EDPP/DDVE dos grupos, GE e GL fora m sem elha ntes e significa ntem ente maiores que os do GC, sendo estes valores equivalentes àqueles observados 6 semanas após os procedimentos cirúrgicos. As aná-lises relacionadas com os parâmetros de função ventricular (∆D% e E/A) evidenciaram que o tratamento com lisinopril preservou a função sistólica e atenuou o comprometimento da função diastólica do ventrículo esquerdo. Os valores da ∆D% foram significantemente menores no grupo GE enquanto que os valores da relação E/A mostraram aumentos significantes com padrão restritivo nos gru-pos GE e GL sendo porém o comprometimento significantemente menor no grupo tratado com lisinopril.
Na tabela II são apresentados os resultados referentes às ava-liações hemodinâmicas realizadas 6 e 2 1 semanas após os pro-cedimentos cirúrgicos. Nos dois momentos avaliados os valores do FC se equivaleram nos 3 grupos. Ficou também evidenciado os valores da PSVE dos animais dos grupos GE e GL eram semelhan-tes, significantemente maiores que os do grupo GC e que o trata-mento com lisinopril não alterou os valores nos ratos com banda-gem aórtica evidenciando a presença de SPP equivalente nos gru-pos GE e GL durante as 1 5 semanas de observação. Seis sema-nas após os procedimentos cirúrgicos os valores da PDFVE esta-vam significantemente elevados nos animais submetidos a banda-gem aórtica. No final do seguimento (2 1 semanas), os valores desta variável não se modificaram no GC e mostraram aumentos significantes nos grupos GE e GL sendo os valores do grupo
trata-T TT
TTa b ela I - Va b ela I - Va b ela I - Va b ela I - Va b ela I - Va riá veis ecoca rd iográ fica s d o ventrículo es q uerd o ob tid a sa riá veis ecoca rd iográ fica s d o ventrículo es q uerd o ob tid a sa riá veis ecoca rd iográ fica s d o ventrículo es q uerd o ob tid a sa riá veis ecoca rd iográ fica s d o ventrículo es q uerd o ob tid a sa riá veis ecoca rd iográ fica s d o ventrículo es q uerd o ob tid a s 6 e 2 1 s e m a n a s a p ós ciru rgia s im u la d a ou e s te n os e a órtica 6 e 2 1 s e m a n a s a p ós ciru rgia s im u la d a ou e s te n os e a órtica 6 e 2 1 s e m a n a s a p ós ciru rgia s im u la d a ou e s te n os e a órtica 6 e 2 1 s e m a n a s a p ós ciru rgia s im u la d a ou e s te n os e a órtica 6 e 2 1 s e m a n a s a p ós ciru rgia s im u la d a ou e s te n os e a órtica
Variáveis Grupos 6 semanas 2 1 semanas
EDPP GC 1 ,5 4 ± 0 ,1 2 1 ,5 2 ± 0 ,1 0 (mm) GE 1 ,8 1 ± 0 ,1 2 * 1 ,9 1 ± 0 ,2 0 *
GL 1 ,8 3 ± 0 ,1 3 * 1 ,8 5 ± 0 ,1 8 * DDVE GC 8 ,2 ± 0 ,2 8 ,2 ± 0 ,2 (mm) GE 7 ,8 ± 0 ,3 9 ,8 ± 0 ,3 *+
GL 8 ,0 ± 0 ,3 8 ,7 ± 0 ,3#
GC 0 ,2 1 ± 0 ,0 2 0 ,1 8 ± 0 ,0 1 EDPP/DDVE GE 0 ,2 9 ± 0 ,0 3 * 0 ,2 5 ± 0 ,0 2 *
GL 0 ,3 1 ± 0 ,0 3 * 0 ,2 3 ± 0 ,0 3 *
∆D GC 4 9 ± 5 5 2 ± 3 (%) GE 5 9 ± 6 * 4 4 ± 5 *+
GL 5 8 ± 5 * 5 1 ± 5# +
GC 1 ,6 4 ± 0 ,2 7 1 ,7 2 ± 0 ,3 3 E/A GE 2 ,0 7 ± 1 ,0 5 6 ,7 1 ± 2 ,0 8 *+
GL 2 ,1 1 ± 1 ,0 8 4 ,2 3 ± 2 ,3 8 *# +
Valores expressos em m édia ± desvio-padrão. GC, GE e GL: grupos controle, estenose aórtica e lisinopril respectivam ente; EDPP e DDVE: espessura diastólica da parede posterior e diâm etro diastólico do ventrí-culo esquerdo respectivam ente; ∆D (%) porcentagem de encurtam ento sistólico do ventrículo esquerdo; E/A: razão entre os picos de velocidade de fluxo diastólico precoce (E) e tardio (A) na valva m itral. *p< 0 ,0 5 vs GC; # p< 0 ,0 5 vs GE; + p< 0 ,0 5 vs 6 sem anas.
TTTTT a x a d e M o r a x a d e M o r a x a d e M o r a x a d e M o r a x a d e M o rt a li d a d e (% ) ta li d a d e (% ) ta li d a d e (% ) ta li d a d e (% ) ta li d a d e (% ) 60 50 40 30 20 10 0
5 3 , 9 % 5 3 , 9 %5 3 , 9 % 5 3 , 9 % 5 3 , 9 %
1 6 , 7 % 1 6 , 7 %1 6 , 7 % 1 6 , 7 %1 6 , 7 %
A A A A A In c id ê n c ia IC C (% ) In c id ê n c ia IC C (% ) In c id ê n c ia IC C (% ) In c id ê n c ia IC C (% ) In c id ê n c ia IC C (% ) 60 50 40 30 20 10 0
4 4 , 8 % 4 4 , 8 % 4 4 , 8 % 4 4 , 8 % 4 4 , 8 %
GE GE GE GE GE 2 0 %2 0 %2 0 %2 0 %2 0 %
GL GL GL GL GL B BB B B
Fig. 3 - A: taxas de mortalidade (M); B: incidência de insuficiência cardíaca (ICC) nos grupos estenose aórtica (GE) e lisinopril (GL).
T T T T
Ta b e la II - Va b e la II - Va b e la II - Va b e la II - Va b e la II - Va riá veis h em od in â m ica s ob tid a s 6 e 2 1 s em a n a s a p ósa riá ve is h e m od in â m ica s ob tid a s 6 e 2 1 s e m a n a s a p ósa riá ve is h e m od in â m ica s ob tid a s 6 e 2 1 s e m a n a s a p ósa riá ve is h e m od in â m ica s ob tid a s 6 e 2 1 s e m a n a s a p ósa riá ve is h e m od in â m ica s ob tid a s 6 e 2 1 s e m a n a s a p ós cirurgia s im ula d a ou es tenos e a órtica
cirurgia s im ula d a ou es tenos e a órtica cirurgia s im ula d a ou es tenos e a órtica cirurgia s im ula d a ou es tenos e a órtica cirurgia s im ula d a ou es tenos e a órtica
Variáveis Grupos 6 semanas 2 1 semanas
FC GC 2 7 9 ± 1 5 2 8 3 ± 1 4 (bpm) GE 2 8 9 ± 2 0 2 8 8 ± 1 8 GL - 2 9 1 ± 2 0 PSVE GC 1 0 5 ± 8 1 0 8 ± 6 (mmHg) GE 1 9 8 ± 1 4 * 1 9 5 ± 1 7 *
GL - 1 8 8 ± 1 2 * PDFVE GC 4 ± 1 4 ± 2 (mmHg) GE 8 ± 2 * 1 5 ± 3 *+
GL - 8 ± 3 *#
+ dP/dt GC 5 9 8 0 ± 4 8 4 5 8 1 0 ± 3 2 0 (mmHg/s) GE 5 7 2 9 ± 5 1 9 3 9 9 8 ± 5 5 0 *+
GL - 5 4 7 4 ± 4 7 0#
-dP/dt GC 2 9 7 0 ± 2 2 2 2 9 5 0 ± 2 4 5 (mmHg/s) GE 3 1 4 8 ± 3 5 5 2 3 5 8 ± 3 0 0 *+
GL - 3 1 1 0 ± 3 9 9#
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do significantemente menores. As medidas da + dP/dt e –dP/dt realizadas 6 semanas após cirurgia simulada ou bandagem aórtica não mostraram diferenças significantes destes índices de contra-tilidade miocárdica. Em contraste, 2 1 semanas após a cirurgia, os valores da + dP/dt e –dP/dt foram significantemente menores apenas no grupo GE. Em conjunto estes resultados mostraram que o tratamento com lisinopril, durante 1 5 semanas consecuti-vas, exerceu efeitos benéficos sobre a contratilidade e o relaxa-mento miocárdico.
Na tabela III são apresentados os resultados obtidos nas ava-liações morfológicas realizadas 6 e 2 1 semanas após os procedi-mentos cirúrgicos. Precedendo o início do tratamento, o PC dos animais dos grupos GC e GE se equivaleram. No final do experi-mento os valores do PC dos ratos tratados com lisinopril (grupo GL) foi significantemente menor que os verificados nos GC e GE que se equivaleram. Seis semanas após a indução de EAo o valor do IMVE do grupo GE foi significantemente maior que do GC correspondendo a aumento de 3 4 ,7 % na massa muscular do ven-trículo esquerdo. No final do experimento ficou evidenciado que os valores do IMVE dos grupos GE e GL eram maiores que os do GC, sendo GE> GL (p< 0 ,0 5 ). Em relação ao GC as magnitudes do aumento do IMVE foram 6 8 % no GE e 3 6 % no GL (fig. 4 ). As medidas da AS e HPVE evidenciaram que mesmo na vigência de sobreca rga pressórica persistente, o tra ta m ento com lisinopril também limitou o aumento das dimensões dos miócitos e o acúmulo de colágeno miocárdico. As análises relacionadas com o teor de água dos pulmões e do fígado não revelaram diferenças significa-tivas entre os 3 grupos. Associados à ausência de sinais clínicos, podemos assegurar que nenhum dos animais, incluídos nos 3 gru-pos, cuja função ventricular foi avaliada no final do experimento se encontravam em insuficiência cardíaca.
Discussão
Nos modelos animais de hipertrofia ventricular esquerda de-sencadeada por sobrecarga pressórica, como na estenose aórtica e hipertensão arterial, o remodelamento ventricular consiste em au-mento da espessura da parede, auau-mento do diâmetro dos miócitos e modificações dos componentes intersticiais do miocárdio, incluindo, na maioria das vezes, acúmulo de colágeno miocárdico2 1 -2 3. Dados da literatura2 1 evidenciam que ratos espontaneamente hipertensos e ratos submetidos bandagem da aorta torácica apresentam função contrátil, e desempenho ventricular inicialmente normais que no decorrer do tempo evoluem com depressão progressiva do estado contrátil, insuficiência cardíaca e morte prematura. Estes modelos animais são úteis para avaliações, a longo prazo, das características morfológicas, bioquímicas e funcionais da hipertrofia ventricular esquerda bem como o efeito de drogas sobre a mortalidade, o desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda e insuficiência cardíaca.
Admite-se2 1 ,2 4 que, quando a bandagem aórtica é realizada em ratos jovens, como no nosso estudo, a sobrecarga pressórica ini-cialmente é leve, acentuando-se progressivamente, à medida que os animais crescem, o que de certo modo se assemelha à estenose aórtica no homem. Neste estudo o período de avaliação de 2 1 semanas após EAo foi selecionado visto que associa-se com eleva-das taxas de mortalidade e engloba a transição para descompensação cardíaca com alterações na reprogramação gênica1 4 ,2 1.
Os resultados obtidos nas avaliações ecocardiográfica (tab. I),
hemodinâmica (tab. II) e morfológica (tab. III) realizadas 6 e 2 1 semanas após a realização da cirurgia simulada de bandagem aórtica evidenciam que o grau de sobrecarga pressórica nos ani-mais com estenose aórtica é severo, mantendo-se estável duran-te o período de 1 5 semanas de observação. Nesduran-te período o trata-mento com lisinopril não modificou os valores da pressão sistólica do ventrículo esquerdo, caracterizando assim a persistência e a equivalência da sobrecarga pressórica nos grupos GE e GL.
Nas sobrecargas pressóricas sustentadas, o crescimento e a função do miocárdio são modulados pelas características da carga e por sistemas neurohumorais, dentre os quais se destaca a SRAA. Neste sentido, o modelo de bandagem da aorta ascendente, é adequado para se dissociar os efeitos relacionados com a inibição do SRAA tecidual miocárdico daqueles associados com a redução da carga hemodinâmica. Os resultados observados evidenciaram que a inibição crônica da ECA com lisinopril reduz a mortalidade, retarda a transição para a insuficiência cardíaca, altera favoravel-mente o remodelamento miocárdico e atenua o grau de compro-metimento das funções sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo mesmo na vigência de sobrecarga pressórica.
IM M E ( m g /K g ) IM M E ( m g /K g ) IM M E ( m g /K g ) IM M E ( m g /K g ) IM M E ( m g /K g )
* P< 0 ,0 5 vs GC # P< 0 ,0 5 vs GE GC GE GL 2 ,4 5 ± 0 ,2 6 2 ,4 5 ± 0 ,2 6 2 ,4 5 ± 0 ,2 6 2 ,4 5 ± 0 ,2 6 2 ,4 5 ± 0 ,2 6 3 ,3 0 ± 0 ,3 1 3 ,3 0 ± 0 ,3 1 3 ,3 0 ± 0 ,3 1 3 ,3 0 ± 0 ,3 1 3 ,3 0 ± 0 ,3 1 4 3 2 1 0 6S 21S A A A A A %%%%% 100 80 60 40 20 0 3 4 ,7 % 3 4 ,7 % 3 4 ,7 % 3 4 ,7 % 3 4 ,7 % 6S 6 8 % 6 8 % 6 8 % 6 8 % 6 8 % 3 6 % 3 6 % 3 6 % 3 6 % 3 6 % 21s B B B B B * * * # * #
Fig. 4 - A: Índices de massa do ventrículo esquerdo (IMVE) observado nos grupos controle (GC); estenose aórtica (GE) e lisinopril (GL), seis (6 S) e 2 1 semanas (2 1 S) após cirurgia simulada ou estenose aórtica. B: porcentagem de aumento do IMVE dos grupos GE e GL, em relação ao GC, observadas 6 S e 2 1 S após procedimentos cirúrgicos.
T TT T
Ta b e la III - Va b e la III - Va b e la III - Va b e la III - Va b e la III - Va riá ve is m ora riá ve is m ora riá ve is m ora riá ve is m ora riá ve is m orfológica s ob tid a s 6 e 2 1 s em a n a s a p ósfológica s ob tid a s 6 e 2 1 s e m a n a s a p ósfológica s ob tid a s 6 e 2 1 s e m a n a s a p ósfológica s ob tid a s 6 e 2 1 s e m a n a s a p ósfológica s ob tid a s 6 e 2 1 s e m a n a s a p ós cirurgia s im ula d a ou es tenos e a órtica
cirurgia s im ula d a ou es tenos e a órtica cirurgia s im ula d a ou es tenos e a órtica cirurgia s im ula d a ou es tenos e a órtica cirurgia s im ula d a ou es tenos e a órtica
Variáveis Grupos 6 semanas 2 1 semanas
PC GC 3 0 2 ± 2 9 4 9 6 ± 5 5 (g) GE 2 9 4 ± 2 7 4 8 1 ± 4 3 GL - 4 1 1 ± 2 0 * IMVE GC 2 ,4 5 ± 0 ,2 6 1 ,9 1 ± 0 ,2 1 (mg/g) GE 3 ,3 0 ± 0 ,3 1 * 3 ,2 1 ± 0 ,4 1 *
GL - 2 ,6 0 ± 0 ,3 *# +
AS GC - 3 2 8 ± 1 7
(µm2) GE - 5 3 7 ± 3 6 *
GL - 4 2 9 ± 2 8 *#
HPVE GC - 3 ,6 ± 0 ,6 (mg%) GE - 7 ,9 ± 1 ,1 *
GL - 5 ,2 ± 0 ,7 *#
H2O P GC 7 9 ,9 ± 1 ,0 8 0 ,4 ± 1 ,1
(%) GE 8 0 ,2 ± 0 ,8 8 1 ,3 ± 0 ,9 GL - 8 1 ,2 ± 0 ,7 H2O F GC 6 8 ,1 ± 0 ,8 6 7 ,8 ± 0 ,9 (%) GE 6 7 ,6 ± 0 ,6 6 7 ,2 ± 0 ,8 GL - 6 8 ,3 ± 0 ,9
GC, GE, GL: grupos controle, estenose e lisinopril respectivamente; PC: peso corporal; IMVE: índice de massa do ventrículo esquerdo; AS: área de secção transversa dos miócitos; HPVE: conteúdo de hidroxiprolina do ventrículo esquerdo; H2OP e H2OF: porcentagem de água dos pulmões e do fígado.
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Diversos fatores podem ter contribuído para redução da morta-lidade nos ratos tratados com lisinopril. A maior freqüência de mortes nos ratos do grupo GE pode estar associada ao desenvol-vimento de disfunção ventricular esquerda mais precoce e severa que a verificada no grupo GL. A constatação do maior comprome-timento da função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e maior incidência de insuficiência cardíaca no grupo GE verificadas no final do seguimento reforçaram este aspecto. Outra possibili-dade para redução da mortalipossibili-dade no grupo tratado é que a inibição da ECA preveniu as mortes prematuras decorrentes de arritmias desencadeadas por isquemia miocárdica. Estudos2 5 -2 7 apontam que, neste modelo a reserva coronariana está diminuída, a angiotensina II agrava, os IECA protegem contra arritmias de reperfusão após isquemia miocárdica transitória em ratos2 6 ,2 8 e que a atividade do SRAA tecidual miocárdico encontra-se exacerbada1 2 ,2 1 ,2 9.
Antes do início do tratamento, os animais do grupo GE apre-sentavam IMVE 3 4 ,7 % maior que o do grupo GC. No final do experimento a EAo resultou, em relação ao GC, em aumentos de 6 8 % e 3 6 % nos valores do IMVE nos grupos GE e GL respectiva-mente, o que representa uma diferença de 5 2 ,9 % no grau de HVE. Em relação às dimensões dos miócitos observamos aumentos de 6 4 % e 3 1 % nos valores da AS o que representa diferença de 5 1 % entre os grupos GE e GL.
Considerando-se que nos animais não tratados os valores do IMVE aumentaram e que nos animais tratados com lisinopril os valores do IMVE se equivaleram, nas avaliações realizadas 6 e 2 1 semanas após a bandagem aórtica, é licito admitir que o trata-mento com lisinopril evitou a acentuação do grau de HVE (tabela III). Pode-se também admitir que a menor AS observada no grupo GL ocorreu predominantemente redução da adição em paralelo de miofibrilas característica da hipertrofia cardíaca desencadeada por sobrecarga pressórica2 2.
As dosagens de HPVE evidenciaram que o tratamento com lisinopril reduziu o acúmulo de colágeno miocárdico. Estes resul-tados são concordantes com as proposições da literatura que apon-tam a participação da angiotensina II entre os principais meca-nismos envolvidos no acúmulo de colágeno miocárdico3 0 ,3 1.
Neste estudo ficou evidenciado que a administração de lisinopril em ratos com EAo previne o aumento da extensão da hipertrofia ventricular e reduz o acúmulo de colágeno miocárdico mesmo na vigência de SPP. Estes resultados suportam a proposição que a sobrecarga pressórica isoladamente não é o único fator determi-nante da remodelação cardíaca. Nas condições experimentais vi-gentes é possível inferir que o SRAA tecidual miocárdico também participa sendo responsável, pelo menos em parte, pelo desenvol-vimento do remodelamento patológico que culmina com disfunção ventricular esquerda progressiva. O menor grau de hipertrofia, disfunção ventricular esquerda, e acúmulo de colágeno miocárdico evidenciados no final do experimento nos animais tratados com lisinopril suportam estes aspectos.
Atualm ente parece claro que o crescim ento cardíaco pode ser m odulado por m odificações na carga e ativação neuro-hu-moral1 -9 ,1 0 ,1 1 ,2 1 ,2 9. Estudos em anim ais subm etidos a bandagem proxim al da aorta ou artéria pulm onar, sim ultaneam ente trata-dos com agentes que m odulam a atividade do SRAA, obtiveram resultados conflitantes2 4 ,3 2 -3 6. Dos 6 estudos analisados três não evidenciaram nenhum efeito do bloqueio do SRAA sobre a exten-são da hipertrofia ventricular esquerda ou direita3 4 -3 6 e, em três, o bloqueio do SRAA reduziu ou preveniu a hipertrofia
ventricu-lar2 4 ,3 2 ,3 3. A im portância da sobrecarga hem odinâm ica não deve ser m inim izada dado que em recente estudo3 7 ficou evidenciado que a rem oção da sobrecarga pressórica, prom ovida pela banda-gem da aorta torácica em cobaias resulta em reversão com pleta da hipertrofia e da função ventricular esquerda. Nossos resulta-dos sugerem que o bloqueio do SRAA reduz a extensão da hiper-trofia ventricula r esquerda m esm o na vigência de sobreca rga pressórica sustenta da , presença de SPP. Outros m eca nism os neuro-humorais podem ter participado do remodelamento cardía-co observada neste estudo. A angiotensina II aumenta a liberação de neurotransm issores sim páticos e a m enor extensão da hiper-trofia ventricular esquerda nos anim ais tratados com lisinopril poderia esta r rela ciona da em pa rte com a reduçã o do efeito trófico decorrente da estim ulação sim pática sobre o crescim ento do m iócito1 ,8 -1 0.
No final do experimento, ficou evidenciado que na vigência de sobrecarga pressórica severa e equivalente nos animais dos gru-pos GE e GL, a incidência de insuficiência cardíaca foi 2 ,8 vezes menor nos ratos tratados, evidenciando assim que a inibição crônica da ECA com lisinopril resultou em redução significativa da incidência de insuficiência cardíaca e por conseguinte atenuou o comprome-timento da função cardíaca. Os resultados dos indicadores da função sistólica (+ dP/dt, ∆D%) e diastólica (PDFVE, relação E/A e –dP/dt) dos ratos que não se encontravam em insuficiência car-díaca mostraram que o tratamento com lisinopril exerceu efeitos benéficos promovendo preservação da função sistólica e atenuando o comprometimento da função diastólica do ventrículo esquerdo. Embora o remodelamento miocárdico possa ser considerado como mecanismo adaptativo no sentido de preservar a função ventricular, o processo pode tornar-se mal adaptativo quando o estímulo desencadeante é patológico e contínuo, como se observa na estenose aórtica e hipertensão arterial. Nestas condições o remodelamento miocárdico contínuo, habitualmente evolui, em tempo variável, com disfunção ventricular progressiva, que culmina com insuficiência cardíaca e morte prematura, se o processo não for efetivamente contraposto o mais precocemente possível.
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dências de que os IECA reduzem a apoptose na hipertrofia ventri-cular esquerda desencadeada por sobrecarga pressórica4 8. Assim, outro possível emprego dos IECA na estenose aórtica poderia ser a redução da perda de miócitos funcionantes devido à apoptose e/ou necrose mediada pela angiotensina II.
O papel emergente da matriz extracelular no processo de re-modelamento miocárdico pode ser evidenciado em diferentes mo-delos animais de hipertrofia ventricular esquerda desencadeada por sobrecarga pressórica2 3 ,3 0 ,3 1 ,4 1 -4 3. De modo simplificado, tem sido proposto que a fibrose intersticial excessiva pode virtualmente estrangular o coração, inicialmente na diástole e tardiamente na sístole. Os encontros de maior comprometimento da função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e acúmulo de colágeno mio-cárdico nos ratos do grupo GE e a preservação da função sistólica, atenuação do comprometimento da função diastólica e redução do conteúdo de hidroxiprolina no ventrículo esquerdo no grupo GL, estão de acordo com as proposições de que a matriz colágena do miocárdio também participa da disfunção ventricular.
Diversos estudos e revisões da literatura apontam que o trata-mento com IECA pode modificar favoravelmente a capacidade contrátil do miocárdio e reduzir o acúmulo de colágeno miocárdi-co6 ,8 ,2 1 ,2 4 ,2 9 ,3 0 ,3 4 ,4 3 -4 5. Neste estudo não é possível destacar os me-canismos responsáveis pela preservação da função sistólica e pela atenuação do comprometimento da função diastólica nos ratos tratados com o lisinopril. O menor comprometimento da função diastólica observado nos ratos tratados com lisinopril pode ser devido ao menor comprometimento da distensibilidade miocárdica decorrente da hipertrofia ventricular esquerda menos acentuada e/ou menor acúmulo de colágeno miocárdico2 3 ,3 0 ,4 1 -4 3 ,4 8. Alternati-vamente, a atenuação do comprometimento da função distólica do ventrículo esquerdo observada no grupo GL poderia ser devida aos efeitos do bloqueio ou redução da angiotensina II produzida localmente pelo SRAA tecidual miocárdico1 1 ,1 6 ,4 9 ,5 0. Trabalhos da
literatura4 9 ,5 0 apontam que na presença de hipertrofia ventricular esquerda a ativação da AII intracardíaca retarda e lentifica o rela-xamento4 9 e que a administração endovenosa de IECA em pacientes com EAo grave5 0 melhoram a distensibilidade e o relaxamento miocárdico. Assim, com base nos resultados observados é perti-nente inferir que o SRAA é responsável, pelo menos em parte, pelo advento da hipertrofia cardíaca patológica, com conseqüente disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo, descom-pensação cardíaca e morte prematura por mecanismos distintos daqueles relacionados com a elevação da pressão arterial e com o grau de hipertrofia ventricular esquerda.
Nossos achados fornecem suporte experimental que apóiam a idéia de que, o uso de IECA pode exercer efeitos favoráveis em pacientes com estenose aórtica para os quais ainda não existe tratamento clínico que, comprovadamente, modifique a história natural da doença. Cabe no entanto ressaltar embora no modelo experimental deste estudo, a sobrecarga pressórica para o ventrículo esquerdo seja sustentada tal como acontece na EAo em humanos, a bandagem aórtica é colocada distalmente aos óstios das coro-nárias e, portanto, a circulação coronariana está exposta às mes-mas pressões elevadas vigentes na cavidade ventricular esquerda. Assim, embora estudos experimentais8 ,2 1 ,2 4 ,3 9 ,4 1 ,4 3 sugiram que os IECA possam exercer efeitos benéficos em pacientes com estenose aórtica, devemos reconhecer os perigos potenciais para o uso até que estudos clínicos demonstrem claramente os benefícios desta terapêutica neste grupo de pacientes, principalmente naqueles com estenose aórtica grave e/ou disfunção ventricular esquerda.
Agradecimentos
Aos Srs. Alexandre Luís Loureiro e Mario Augusto Dallaqua, pela digitação e editoração do texto e ao Sr. Vitor Marcos de Souza pela assistência técnica.
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